Älykkyys

Geneerinen nimi: etraviriini
Annosmuoto: tabletti
Huumeiden luokka: NNRTI:t




Lääketieteellisesti tarkastettukirjoittaja Drugs.com. Päivitetty viimeksi 1.10.2020.

Tällä sivulla
Laajentaa

Intelencen indikaatiot ja käyttö

Älykkyys®yhdistelmänä muiden antiretroviraalisten aineiden kanssa, on tarkoitettu ihmisen immuunikatoviruksen tyypin 1 (HIV-1) infektion hoitoon antiretroviraalista hoitoa aiemmin saaneilla aikuispotilailla ja 2-vuotiailla ja sitä vanhemmilla lapsipotilailla[katso Mikrobiologia (12.4) ja Kliiniset tutkimukset (14) ].







Intelence Annostus ja antotapa

Suositeltu annostus aikuisille potilaille

Suositeltu Intelencen suun kautta otettava annos aikuisille potilaille on 200 mg (yksi 200 mg:n tabletti tai kaksi 100 mg:n tablettia) kahdesti vuorokaudessa aterian jälkeen. Ruoan tyyppi ei vaikuta Intelence-altistumiseen[katso Kliininen farmakologia (12.3) ].

Suositeltu annostus raskauden aikana

Suositeltu Intelencen suun kautta otettava annos raskaana oleville on 200 mg (yksi 200 mg tabletti tai kaksi 100 mg tablettia) kahdesti päivässä aterian jälkeen.[katso Käyttö tietyissä populaatioissa (8.1) ].





Suositeltu annostus lapsipotilaille (2-vuotiaille alle 18-vuotiaille)

Intelencen suositeltu annostus 2-vuotiaille - alle 18-vuotiaille ja vähintään 10 kg painaville lapsipotilaille perustuu ruumiinpainoon (ks. pöytä 1 ) ei ylitä aikuisen suositeltua annosta. Intelence tulee ottaa suun kautta aterian jälkeen. Ruoan tyyppi ei vaikuta Intelence-altistumiseen[katso Kliininen farmakologia (12.3) ].

Taulukko 1: Suositeltu älykkyyden annostus 2-vuotiaille - alle 18-vuotiaille lapsipotilaille
Kehon paino
kiloa (kg)
Annos
suurempi tai yhtä suuri kuin 10 kg - alle 20 kg 100 mg kahdesti päivässä
suurempi tai yhtä suuri kuin 20 kg - alle 25 kg 125 mg kahdesti päivässä
suurempi tai yhtä suuri kuin 25 kg - alle 30 kg 150 mg kahdesti päivässä
suurempi tai yhtä suuri kuin 30 kg 200 mg kahdesti päivässä

Antotapa

Neuvo potilaita nielemään Intelence-tabletit kokonaisina nesteen, kuten veden, kanssa. Potilaat, jotka eivät pysty nielemään Intelence-tabletteja kokonaisina, voivat dispergoida tabletin (tabletit) veteen. Neuvo potilasta tekemään seuraavat:





  • laita tabletit 5 ml:aan (1 tl) vettä tai vähintään niin paljon nestettä, että lääkitys peittyy,
  • sekoita hyvin, kunnes vesi näyttää maitomaiselta,
  • lisää noin 15 ml (1 ruokalusikallinen) nestettä. Vettä voidaan käyttää, mutta muut nesteet, kuten appelsiinimehu tai maito, voivat parantaa makua. Potilaat eivät saa laittaa tabletteja appelsiinimehuun tai maitoon lisäämättä ensin vettä. Lämpimien (lämpötila yli 104 °F [yli 40 °C]) tai hiilihapollisten juomien käyttöä tulee välttää.
  • juo seos heti,
  • huuhtele lasi useita kertoja appelsiinimehulla, maidolla tai vedellä ja niele huuhtelu kokonaan joka kerta varmistaaksesi, että potilas ottaa koko annoksen.

Annostusmuodot ja vahvuudet

  • 25 mg valkoisia tai luonnonvalkoisia, soikeita, jakouurteisia tabletteja, joiden toiselle puolelle on kaiverrettu 'TMC'.
  • 100 mg valkoisia tai luonnonvalkoisia soikeita tabletteja, joiden toiselle puolelle on kaiverrettu 'TMC125' ja toiselle puolelle '100'.
  • 200 mg valkoisia tai luonnonvalkoisia, kaksoiskuperia, pitkänomaisia ​​tabletteja, joiden toisella puolella on merkintä 'T200'.

Vasta-aiheet

Ei mitään.

Varoitukset ja varotoimet

Vaikeat iho- ja yliherkkyysreaktiot

Vakavia, mahdollisesti hengenvaarallisia ja kuolemaan johtavia ihoreaktioita on raportoitu. Kliinisissä tutkimuksissa näitä ovat Stevens-Johnsonin oireyhtymä, toksinen epidermaalinen nekrolyysi ja erythema multiforme. Yliherkkyysreaktioita, mukaan lukien lääkeihottuma, johon liittyy eosinofiliaa ja systeemisiä oireita (DRESS), on myös raportoitu, ja niille on ominaista ihottuma, rakenteelliset löydökset ja joskus elinten toimintahäiriöt, mukaan lukien maksan vajaatoiminta. Vaiheen 3 kliinisissä tutkimuksissa 3. ja 4. asteen ihottumia raportoitiin 1,3 %:lla Intelenceä saaneista potilaista verrattuna 0,2 %:iin lumelääkettä saaneista. Yhteensä 2,2 % Intelenceä saaneista HIV-1-tartunnan saaneista henkilöistä keskeytti 3. vaiheen tutkimukset ihottuman vuoksi[katso Haittavaikutukset (6.1) ]. Ihottuma ilmeni yleisimmin 6 ensimmäisen hoitoviikon aikana. Ihottuman ilmaantuvuus oli suurempi naisilla[katso Haittavaikutukset (6.1) ]. Stevens-Johnsonin oireyhtymä raportoitiin 1,1 %:lla (2/177) alle 18-vuotiaista lapsipotilaista, jotka saivat Intelenceä yhdessä muiden HIV-1-antiretroviraalisten aineiden kanssa havainnointitutkimuksessa.





Lopeta Intelence välittömästi, jos ilmenee merkkejä tai oireita vakavista ihoreaktioista tai yliherkkyysreaktioista (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, vaikea ihottuma tai ihottuma, johon liittyy kuumetta, yleinen huonovointisuus, väsymys, lihas- tai nivelsärky, rakkuloita, suuvaurioita, sidekalvotulehdus, kasvojen turvotus , hepatiitti, eosinofilia, angioödeema). Kliinistä tilaa, mukaan lukien maksan transaminaasiarvoja, on seurattava ja asianmukainen hoito aloitettava. Intelence-hoidon lopettamisen viivästyminen vakavan ihottuman ilmaantumisen jälkeen voi johtaa hengenvaaralliseen reaktioon.

Haittavaikutusten tai virologisen vasteen menetyksen riski lääkkeiden yhteisvaikutuksista

Intelencen ja muiden lääkkeiden samanaikainen käyttö voi johtaa mahdollisesti merkittäviin lääkevuorovaikutuksiin, joista osa voi johtaa[katso Huumeiden yhteisvaikutukset (7.3)] :





  • Samanaikaisen lääkkeen tai Intelencen terapeuttisen vaikutuksen menetys ja mahdollinen resistenssin kehittyminen.
  • Mahdollisia kliinisesti merkittäviä haittavaikutuksia suuremmasta Intelencen tai muiden samanaikaisten lääkkeiden altistumisesta.

Katso Taulukko 4 toimenpiteitä näiden mahdollisten ja tunnettujen merkittävien lääkeinteraktioiden ehkäisemiseksi tai hallitsemiseksi, mukaan lukien annossuositukset. Harkitse mahdollisia lääkkeiden yhteisvaikutuksia ennen Intelence-hoitoa ja sen aikana ja tarkista samanaikaiset lääkkeet Intelence-hoidon aikana.

Immuunijärjestelmän palautumisoireyhtymä

Immuunirekonstituutio-oireyhtymää on raportoitu potilailla, joita on hoidettu antiretroviraalisella yhdistelmähoidolla, mukaan lukien Intelence. Antiretroviraalisen yhdistelmähoidon alkuvaiheessa potilaat, joiden immuunijärjestelmä reagoi, voivat kehittää tulehduksellisen vasteen indolentteihin tai jäljellä oleviin opportunistisiin infektioihin (esim.Mycobacterium aviuminfektio, sytomegalovirus,Pneumocystis jirovecikeuhkokuume (PCP) tai tuberkuloosi), jotka voivat vaatia lisäarviointia ja hoitoa.

Autoimmuunisairauksia (kuten Gravesin tauti, polymyosiitti, Guillain-Barrén oireyhtymä ja autoimmuunihepatiitti) on myös raportoitu esiintyvän immuunijärjestelmän palautumisen yhteydessä; aika sen alkamiseen on kuitenkin vaihtelevampi ja voi tapahtua useita kuukausia hoidon aloittamisen jälkeen.

Rasvan uudelleenjako

Kehon rasvan uudelleenjakautumista/kerääntymistä, mukaan lukien keskuslihavuus, kohdunkaulan rasvan suureneminen (puhvelin kyhmy), perifeerinen kuihtuminen, kasvojen kuihtuminen, rintojen suureneminen ja 'cushingoidin ulkonäkö' on havaittu antiretroviraalista hoitoa saavilla potilailla. Näiden tapahtumien mekanismia ja pitkän aikavälin seurauksia ei tällä hetkellä tunneta. Syy-yhteyttä ei ole vahvistettu.

Haittavaikutukset

Seuraavat haittavaikutukset on kuvattu tarkemmin muissa osioissa:

Kokemus kliinisistä kokeista

Koska kliiniset tutkimukset suoritetaan hyvin vaihtelevissa olosuhteissa, lääkkeen kliinisissä tutkimuksissa havaittuja haittavaikutuksia ei voida suoraan verrata toisen lääkkeen kliinisissä tutkimuksissa havaittuihin nopeuksiin, eivätkä ne välttämättä kuvasta käytännössä havaittuja nopeuksia.

Kokemus kliinisistä kokeista aikuisilla

Turvallisuusarviointi perustuu kaikkiin tietoihin 1203 koehenkilöstä faasin 3 lumekontrolloiduissa tutkimuksissa TMC125-C206 ja TMC125-C216, jotka suoritettiin antiretroviraalista hoitoa saaneilla HIV-1-infektion saaneilla aikuisilla, joista 599 sai Intelenceä (200 mg). kahdesti päivässä). Näissä yhdistetyissä tutkimuksissa keskimääräinen altistus Intelence-haarassa oli 52,3 viikkoa ja lumeryhmässä 51,0 viikkoa. Lääkehoidon haittavaikutuksista johtuvia keskeytyksiä oli 5,2 % Intelence-ryhmässä ja 2,6 % lumelääkeryhmässä.

Yleisimmin raportoitu, vähintään vaikeusasteen 2 haittavaikutus oli ihottuma (10,0 %). Stevens-Johnsonin oireyhtymä, lääkeyliherkkyysreaktio ja erythema multiforme raportoitiin alle 0,1 %:lla tutkimushenkilöistä Intelencen kliinisen kehityksen aikana.[katso Varoitukset ja varotoimet (5.1) ]. Yhteensä 2,2 % HIV-1-tartunnan saaneista henkilöistä vaiheen 3 tutkimuksissa, jotka saivat Intelenceä, keskeytti hoidon ihottuman vuoksi. Yleensä kliinisissä tutkimuksissa ihottuma oli lievää tai kohtalaista, sitä esiintyi pääasiassa toisella hoitoviikolla ja harvoin viikon 4 jälkeen. Ihottuma hävisi yleensä 1-2 viikossa hoidon jatkuessa. Ihottuman ilmaantuvuus oli naisilla korkeampi kuin miehillä Intelence-haarassa vaiheen 3 tutkimuksissa (ihottumaa ≧ asteen 2 raportoitiin 9/60 [15,0 %] naisella vs. 51/539 [9,5 %] miehellä; hoito keskeytettiin ihottuman vuoksi raportoitu 3/60 [5,0 %] naisilla vs. 10/539 [1,9 %] miehillä)[katso Varoitukset ja varotoimet (5.1) ]. Potilailla, joilla on ollut NNRTI:hen liittyvää ihottumaa, ei näyttänyt olevan suurentunutta riskiä Intelenceen liittyvän ihottuman kehittymiselle verrattuna potilaisiin, joilla ei ole ollut NNRTI:hen liittyvää ihottumaa.

Yleiset haittavaikutukset

Taulukossa 2 on esitetty kliiniset haittavaikutukset, joiden intensiteetti on kohtalainen tai suurempi (suurempi tai yhtä suuri kuin aste 2) ja jotka raportoitiin vähintään 2 %:lla Intelencellä hoidetuista potilaista ja joita esiintyi enemmän lumelääkkeeseen verrattuna (yli 1 %). haittavaikutuksina pidetyt poikkeavuudet sisältyvät taulukkoon 3.

Taulukko 2: Lääkkeiden haittavaikutukset (luokat 2–4) vähintään 2 %:lla aikuisista (yhdistetyt TMC125-C206- ja TMC125-C216-tutkimukset)
Ensisijainen termi Älykkyys + BR
N = 599
%
Placebo + BR
N = 604
%
N = koehenkilöiden kokonaismäärä hoitoryhmää kohden; BR = taustahoito
Ihottuma 10 % 3 %
Perifeerinen neuropatia 4 % kaksi%

Harvemmin yleiset haittavaikutukset

Hoitoon liittyvät haittavaikutukset, joita esiintyy alle 2 %:lla Intelence-hoitoa saavista henkilöistä (599 potilasta) ja joiden voimakkuus on vähintään kohtalainen (suurempi tai yhtä suuri kuin aste 2), on lueteltu alla kehojärjestelmän mukaan:

Sydämen häiriöt: sydäninfarkti, angina pectoris, eteisvärinä

Korva- ja labyrinttihäiriöt: huimaus

Silmäsairaudet: näön hämärtyminen

Ruoansulatuskanavan häiriöt: gastroesofageaalinen refluksitauti, ilmavaivat, gastriitti, vatsan turvotus, haimatulehdus, ummetus, suun kuivuminen, hematemesis, röyhtäily, suutulehdus

Yleiset häiriöt ja hallintopaikan ehdot: hitaus

Hematologiset häiriöt: hemolyyttinen anemia

Maksan ja sappien häiriöt: maksan vajaatoiminta, hepatomegalia, sytolyyttinen hepatiitti, maksan steatoosi, hepatiitti

Immuunijärjestelmän häiriöt: lääkeyliherkkyys, immuunijärjestelmän palautumisoireyhtymä

Aineenvaihdunta- ja ravitsemushäiriöt: diabetes mellitus, anoreksia, dyslipidemia

Hermoston häiriöt: parestesia, uneliaisuus, kouristukset, hypoestesia, muistinmenetys, pyörtyminen, tarkkaavaisuus, hypersomnia, vapina

Psykiatriset häiriöt: ahdistuneisuus, unihäiriöt, epänormaalit unet, sekavuus, sekavuus, hermostuneisuus, painajaiset

Munuaisten ja virtsateiden häiriöt:akuutti munuaisten vajaatoiminta

Lisääntymisjärjestelmän ja rintojen häiriöt: gynekomastia

Hengityselinten, rintakehän ja välikarsinan häiriöt: rasituksen aiheuttama hengenahdistus, bronkospasmi

Ihon ja ihonalaisten kudosten häiriöt: yöhikoilu, lipohypertrofia, kutina, liikahikoilu, kuiva iho, kasvojen turvotus

Muissa tutkimuksissa havaittuja vähintään kohtalaisen voimakkaita haittavaikutuksia olivat hankinnainen lipodystrofia, angioneuroottinen turvotus, erythema multiforme ja hemorraginen aivohalvaus, joista kutakin raportoitiin enintään 0,5 %:lla koehenkilöistä.

Laboratoriohäiriöt kokeneilla potilailla

Taulukossa 3 on esitetty valikoidut asteen 2–4 laboratorioarvojen poikkeavuudet, jotka edustavat Intelencellä hoidetuilla aikuisilla havaittujen lähtötilanteen heikkenemistä.

Taulukko 3: Valitut asteiden 2–4 laboratoriopoikkeavuudet, jotka havaittiin hoitoa saaneilla koehenkilöillä (yhdistetyt TMC125-C206- ja TMC125-C216-tutkimukset)
Laboratorioparametri DAIDS-toksisuusalue Älykkyys + BR
N = 599
%
Placebo + BR
N = 604
%
ULN = normaalin yläraja; BR = taustahoito
YLEINEN BIOKEMIA
Haiman amylaasi
Luokka 2 > 1,5–2 × ULN 7 % 8 %
Luokka 3 > 2–5 × ULN 7 % 8 %
Luokka 4 > 5 × ULN kaksi% yksi%
Lipaasi
Luokka 2 > 1,5–3 × ULN 4 % 6 %
Luokka 3 > 3-5 × ULN kaksi% kaksi%
Luokka 4 > 5 × ULN yksi% <1%
Kreatiniini
Luokka 2 > 1,4–1,8 × ULN 6 % 5 %
Luokka 3 > 1,9–3,4 × ULN kaksi% yksi%
Luokka 4 > 3,4 × ULN 0 % <1%
HEMATOLOGIA
Vähentynyt hemoglobiini
Luokka 2 90-99 g/l kaksi% 4 %
Luokka 3 70-89 g/l <1% <1%
Luokka 4 <70 g/L <1% <1%
Valkosolujen määrä
Luokka 2 1 500–1 999/mm3 kaksi% 3 %
Luokka 3 1 000–1 499/mm3 yksi% 4 %
Luokka 4 <1,000/mm3 yksi% <1%
Neutrofiilit
Luokka 2 750–999/mm3 5 % 6 %
Luokka 3 500-749/mm3 4 % 4 %
Luokka 4 <500/mm3 kaksi% 3 %
Verihiutaleiden määrä
Luokka 2 50 000–99 999/mm3 3 % 5 %
Luokka 3 25 000–49 999/mm3 yksi% yksi%
Luokka 4 <25,000/mm3 <1% <1%
LIPIDIT JA GLUKOOSI
Kokonaiskolesteroli
Luokka 2 > 6,20–7,77 mmol/l
240-300 mg/dl
kaksikymmentä% 17 %
Luokka 3 > 7,77 mmol/l
> 300 mg/dl
8 % 5 %
Matalatiheyksinen lipoproteiini
Luokka 2 4,13-4,9 mmol / l
160-190 mg/dl
13 % 12 %
Luokka 3 > 4,9 mmol/l
> 190 mg/dl
7 % 7 %
Triglyseridit
Luokka 2 5,65-8,48 mmol / l
500-750 mg/dl
9 % 7 %
Luokka 3 8,49-13,56 mmol / L
751–1200 mg/dl
6 % 4 %
Luokka 4 > 13,56 mmol/l
> 1200 mg/dl
4 % kaksi%
Kohonneet glukoositasot
Luokka 2 6,95-13,88 mmol / L
161-250 mg/dl
viisitoista% 13 %
Luokka 3 13,89-27,75 mmol / L
251-500 mg/dl
4 % kaksi%
Luokka 4 > 27,75 mmol/l
> 500 mg/dl
0 % <1%
MAKSAPARAMETRIT
Alaniiniaminotransferaasi
Luokka 2 2,6–5 × ULN 6 % 5 %
Luokka 3 5,1–10 × ULN 3 % kaksi%
Luokka 4 > 10 × ULN yksi% <1%
Aspartaattiaminotransferaasi
Luokka 2 2,6–5 × ULN 6 % 8 %
Luokka 3 5,1–10 × ULN 3 % kaksi%
Luokka 4 > 10 × ULN <1% <1%

Potilaat, joilla on samanaikainen hepatiitti B- ja/tai C-hepatiittivirus

Vaiheen 3 tutkimuksissa TMC125-C206 ja TMC125-C216 139 koehenkilöä (12,3 %), joilla oli krooninen hepatiitti B- ja/tai hepatiitti C -virustartunta, sai ilmoittautua 1129 koehenkilöstä. ASAT- ja ALAT-poikkeavuuksia esiintyi useammin hepatiitti B- ja/tai hepatiitti C -viruksen koinfektoituneilla henkilöillä molemmissa hoitoryhmissä. Asteen 2 tai korkeampia laboratorioarvojen poikkeavuuksia, jotka edustavat ASAT-, ALAT- tai kokonaisbilirubiinin lähtötilanteen heikkenemistä, esiintyi 27,8 %:lla, 25,0 %:lla ja 7,1 %:lla Intelence-hoitoa saaneista koinfektoituneista potilaista, kun vastaava luku oli 6,7 %, 7,5 % ja 1,8 %. ei-infektoituneista Intelence-hoitoa saaneista. Yleensä Intelence-hoitoa saaneiden potilaiden, joilla oli samanaikaisesti hepatiitti B- ja/tai hepatiitti C -virusinfektio, raportoimat haittatapahtumat olivat samanlaisia ​​kuin Intelence-hoitoa saaneilla, joilla ei ollut hepatiitti B- ja/tai hepatiitti C -virustartuntaa.

Kokemus kliinisistä kokeista lapsipotilailla (2 vuotta - alle 18 vuoden ikä)

Lapsipotilaiden turvallisuusarviointi perustuu kahteen yksihaaraiseen tutkimukseen. TMC125-C213 on vaiheen 2 tutkimus, jossa 101 antiretroviraalista hoitoa aiemmin saanut HIV-1-tartunnan saanutta lapsipotilasta iältään 6-vuotiaista alle 18-vuotiaisiin sai Intelenceä yhdessä muiden antiretroviraalisten aineiden kanssa (viikon 24 analyysi). TMC125-C234/IMPAACT P1090 on vaiheen 1/2 tutkimus, jossa 20 antiretroviraalista hoitoa aiemmin saanut HIV-1-tartunnan saanutta lapsipotilasta iältään 2-vuotiaista alle 6-vuotiaisiin sai Intelenceä yhdessä muiden antiretroviraalisten aineiden kanssa (Viikon 24 analyysi)[katso Kliiniset tutkimukset (14.2) ].

TMC125-C213:ssa haittavaikutusten esiintymistiheys, tyyppi ja vakavuus 6-vuotiailla - alle 18-vuotiailla lapsilla oli verrattavissa aikuisilla koehenkilöillä havaittuihin, lukuun ottamatta ihottumaa, jota havaittiin useammin lapsipotilailla. Yleisimmät haittavaikutukset vähintään 2 %:lla lapsipotilaista olivat ihottuma ja ripuli. Ihottumaa raportoitiin useammin naishenkilöillä kuin miehillä (ihottuma ≧ asteen 2 raportoitiin 13/64 [20,3 %] naisella vs. 2/37 [5,4 %] miehillä; ihottuman vuoksi hoidon keskeytyksiä raportoitiin 4/64 [6,3] %] naisia ​​vs. 0/37 [0%] miehiä). Ihottumaa (suurempi tai yhtä suuri kuin aste 2) esiintyi 15 %:lla 6-vuotiaista alle 18-vuotiaista lapsista. Suurimmassa osassa tapauksista ihottuma oli lievää tai kohtalaista, makulaarista/papulaarista tyyppiä ja ilmaantui hoidon toisella viikolla. Ihottuma oli itsestään rajoittuvaa ja parani yleensä viikossa hoidon jatkuessa. 48 viikon hoidon saaneiden koehenkilöiden turvallisuusprofiili oli samanlainen kuin 24 viikon hoidon saaneiden koehenkilöiden turvallisuusprofiili.

Tutkimuksessa TMC125-C234/IMPAACT P1090 haittavaikutusten esiintymistiheys, tyyppi ja vakavuus 2-vuotiailla - alle 6-vuotiailla lapsilla viikolle 24 asti olivat verrattavissa aikuisilla havaittuihin. Lapsipotilaiden yleisimmät haittavaikutukset (mikä tahansa aste) olivat ihottuma (50 % [10/20]) ja ripuli (25 % [5/20]). Tässä ikäryhmässä yhdelläkään koehenkilöllä ei ollut asteen 3 tai 4 ihottumaa eikä yksikään henkilö keskeyttänyt hoitoa ennenaikaisesti ihottuman vuoksi. Yksi henkilö keskeytti etraviriinin hoidon oireettoman lipaasin nousun vuoksi.

Markkinoinnin jälkeinen kokemus

Seuraavat tapahtumat on tunnistettu Intelencen markkinoille tulon jälkeisen käytön aikana. Koska nämä tapahtumat on raportoitu vapaaehtoisesti tuntemattoman kokoiselta populaatiolta, ei ole aina mahdollista luotettavasti arvioida niiden esiintymistiheyttä tai määrittää syy-yhteyttä lääkkeille altistumiseen.

Immuunijärjestelmän häiriöt: Vakavia yliherkkyysreaktioita, mukaan lukien DRESS, ja maksan vajaatoimintatapauksia on raportoitu[katso Varoitukset ja varotoimet (5.1) ].

Tuki- ja liikuntaelimistön ja sidekudosten häiriöt: rabdomyolyysi

Ihon ja ihonalaisten kudosten häiriöt: Kuolemaan johtaneita toksisia epidermaalisia nekrolyysejä ja Stevens-Johnsonin oireyhtymää on raportoitu[katso Varoitukset ja varotoimet (5.1) ].

Huumeiden vuorovaikutukset

Muiden lääkkeiden mahdollisuus vaikuttaa älykkyyteen

Etraviriini on CYP3A:n, CYP2C9:n ja CYP2C19:n substraatti. Siksi Intelencen samanaikainen anto CYP3A:ta, CYP2C9:ää ja CYP2C19:ää indusoivien tai estävien lääkkeiden kanssa voi muuttaa Intelencen terapeuttista vaikutusta tai haittavaikutusprofiilia (ks. Taulukko 4 )[katso Kliininen farmakologia (12.3) ].

Älykkyyden mahdollisuus vaikuttaa muihin huumeisiin

Etraviriini on CYP3A:n indusoija ja CYP2C9:n, CYP2C19:n ja P-glykoproteiinin (P-gp) estäjä. Siksi sellaisten lääkkeiden, jotka ovat CYP3A:n, CYP2C9:n ja CYP2C19:n substraatteja tai joita P-gp kuljettaa Intelencen kanssa, samanaikainen anto saattaa muuttaa samanaikaisesti käytettävien lääkkeiden terapeuttista vaikutusta tai haittavaikutusprofiilia (ks. Taulukko 4 )[katso Kliininen farmakologia (12.3) ].

Merkittävät huumeiden yhteisvaikutukset

Taulukossa 4 on esitetty merkittäviä lääkevuorovaikutuksia, joiden perusteella Intelencen ja/tai samanaikaisesti annettavan lääkkeen annoksen tai hoito-ohjelman muuttamista voidaan suositella. Taulukkoon 4 sisältyvät myös lääkkeet, joita ei suositella käytettäväksi yhdessä Intelencen kanssa[katso Kliininen farmakologia (12.3) ].

Taulukko 4: Merkittävät lääkevuorovaikutukset
Samanaikainen huumeluokka:
Lääkkeen nimi
Vaikutus etraviriinin tai samanaikaisen lääkkeen pitoisuuteen Kliininen kommentti
↑ = kasvu; ↓ = vähennys; ↔ = ei muutosta
*
Intelencen ja lääkkeen välistä yhteisvaikutusta arvioitiin kliinisessä tutkimuksessa. Kaikki muut esitetyt lääkevuorovaikutukset ovat ennustettuja.
Etraviriinialtistuksen vertailukohtana ovat etraviriinin farmakokineettiset parametrit darunaviirin/ritonaviirin läsnä ollessa.
HIV-viruksenvastaiset aineet: integraasijuosteen estäjät
dolutegraviiri * ↓ dolutegraviiri
↔ etraviriini
Etraviriini pienensi merkittävästi dolutegraviirin plasmapitoisuuksia. Käytä ristiä-Tutkimusvertailut etraviriinin historiallisiin farmakokineettisiin tietoihin, dolutegraviiri ei näyttänyt vaikuttavan etraviriinin farmakokinetiikkaan.
dolutegraviiri / darunaviiri / ritonaviiri * ↓ dolutegraviiri
↔ etraviriini
Etraviriinin vaikutusta dolutegraviirin pitoisuuksiin plasmassa lievensi, kun darunaviiri/ritonaviiri tai lopinaviiri/ritonaviiri annettiin samanaikaisesti, ja atatsanaviirin/ritonaviirin odotetaan lieventävän vaikutusta. Dolutegraviiria tulee käyttää Intelencen kanssa vain, kun sitä annetaan yhdessä atatsanaviirin/ritonaviirin, darunaviirin/ritonaviirin tai lopinaviirin/ritonaviirin kanssa.
dolutegraviiri/lopinaviiri/ritonaviiri * ↔ dolutegraviiri
↔ etraviriini
HIV-viruslääkkeet: ei-nukleosidikäänteiskopioijaentsyymin estäjät (NNRTI:t)
efavirentsi *
nevirapiini *
↓ etraviriini Kahden NNRTI:n yhdistämisen ei ole osoitettu olevan hyödyllistä. Intelencen samanaikainen käyttö efavirentsin tai nevirapiinin kanssa voi aiheuttaa merkittävää etraviriinin plasmapitoisuuden laskua ja Intelencen terapeuttisen vaikutuksen menetystä. Intelencen ja muiden NNRTI-lääkkeiden yhteiskäyttöä ei suositella.
delavirdiini ↑ etraviriini Kahden NNRTI:n yhdistämisen ei ole osoitettu olevan hyödyllistä. Intelenceä ja delavirdiinia ei pidä antaa samanaikaisesti.
rilpiviriini ↓ rilpiviriini
↔ etraviriini
Kahden NNRTI:n yhdistämisen ei ole osoitettu olevan hyödyllistä. Intelencen ja rilpiviriinin yhteiskäyttöä ei suositella.
HIV-viruslääkkeet: proteaasi-inhibiittorit (PI)
atatsanaviiri *
(ilman ritonaviiria)
atatsanaviiri Intelencen ja atatsanaviirin yhteiskäyttöä ilman pieniannoksista ritonaviiria ei suositella.
atatsanaviiri / ritonaviiri * atatsanaviiri
↔ etraviriini
Intelencen samanaikainen käyttö atatsanaviirin/ritonaviirin kanssa alensi atatsanaviiri C:täminmutta sitä ei pidetä kliinisesti merkityksellisenä. Keskimääräinen systeeminen altistus (AUC) etraviriinille sen jälkeen, kun Intelencea annettiin samanaikaisesti atatsanaviirin/ritonaviirin kanssa HIV-tartunnan saaneilla koehenkilöillä, oli samanlainen kuin etraviriinin keskimääräinen systeeminen altistus, joka havaittiin vaiheen 3 tutkimuksissa Intelencen ja darunaviirin/ritonaviirin samanaikaisen annon jälkeen. osana taustahoitoa). Intelence ja atatsanaviiri/ritonaviiri voidaan antaa samanaikaisesti ilman annosmuutoksia.
atatsanaviiri / kobisistaatti atatsanaviiri
↓ kobisistaatti
Intelencen antoa yhdessä atatsanaviirin/kobisistaatin kanssa ei suositella, koska se voi johtaa terapeuttisen vaikutuksen menetykseen ja atatsanaviiriresistenssin kehittymiseen.
darunaviiri / ritonaviiri * ↓ etraviriini Etraviriinin keskimääräinen systeeminen altistus (AUC) pieneni, kun Intelenceä annettiin yhdessä darunaviirin/ritonaviirin kanssa. Koska kaikki faasin 3 kokeiden koehenkilöt saivat darunaviiria/ritonaviiria osana taustahoitoa ja näiden tutkimusten etraviriinialtistukset todettiin turvallisiksi ja tehokkaiksi, Intelence ja darunaviiri/ritonaviiri voidaan antaa samanaikaisesti ilman annosmuutoksia.
darunaviiri / kobisistaatti ↓ kobisistaatti
darunaviiri: vaikutusta ei tunneta
Intelencen ja darunaviirin/kobisistaatin samanaikaista käyttöä ei suositella, koska se voi johtaa terapeuttisen vaikutuksen menetykseen ja darunaviiriresistenssin kehittymiseen.
fosamprenaviiri
(ilman ritonaviiria)
↑ amprenaviiri Intelencen samanaikainen käyttö fosamprenaviirin kanssa ilman pieniannoksista ritonaviiria voi aiheuttaa merkittäviä muutoksia plasman amprenaviirin pitoisuudessa. Intelencen ja fosamprenaviirin yhteiskäyttöä ilman pieniannoksisen ritonaviirin käyttöä ei suositella.
fosamprenaviiri / ritonaviiri * ↑ amprenaviiri Koska amprenaviirin systeeminen altistus lisääntyy merkittävästi, Intelencen ja fosamprenaviirin/ritonaviirin yhdistelmän sopivia annoksia ei ole vahvistettu. Intelencen ja fosamprenaviirin/ritonaviirin yhteiskäyttöä ei suositella.
indinaviiri *
(ilman ritonaviiria)
indinaviiri Intelencen samanaikainen käyttö indinaviirin kanssa ilman pieniannoksista ritonaviiria voi aiheuttaa merkittäviä muutoksia plasman indinaviirin pitoisuudessa. Intelencen ja indinaviirin yhteiskäyttöä ilman pieniannoksista ritonaviiria ei suositella.
lopinaviiri/ritonaviiri * ↓ etraviriini Etraviriinin keskimääräinen systeeminen altistus (AUC) pieneni, kun Intelence annettiin samanaikaisesti lopinaviirin/ritonaviirin (tabletti) kanssa. Koska etraviriinin keskimääräisen systeemisen altistuksen pieneneminen lopinaviirin/ritonaviirin kanssa on samanlainen kuin etraviriinin keskimääräisen systeemisen altistuksen pieneneminen darunaviirin/ritonaviirin kanssa, Intelence ja lopinaviiri/ritonaviiri voidaan antaa samanaikaisesti ilman annosmuutoksia.
nelfinaviiri
(ilman ritonaviiria)
↑ nelfinaviiri Intelencen samanaikainen käyttö nelfinaviirin kanssa ilman pieniannoksista ritonaviiria voi aiheuttaa merkittävän muutoksen plasman nelfinaviirin pitoisuudessa. Intelencen ja nelfinaviirin samanaikaista käyttöä ilman pieniannoksista ritonaviiria ei suositella.
ritonaviiri * ↓ etraviriini Intelencen samanaikainen käyttö ritonaviirin kanssa 600 mg kahdesti vuorokaudessa voi aiheuttaa merkittävän etraviriinin plasmapitoisuuden laskun ja Intelencen terapeuttisen vaikutuksen menetyksen. Intelencen ja ritonaviirin (600 mg kahdesti vuorokaudessa) samanaikaista käyttöä ei suositella.
sakinaviiri/ritonaviiri * ↓ etraviriini Etraviriinin keskimääräinen systeeminen altistus (AUC) pieneni, kun Intelenceä annettiin samanaikaisesti sakinaviirin/ritonaviirin kanssa. Koska etraviriinin keskimääräisen systeemisen altistuksen pieneneminen sakinaviirin/ritonaviirin kanssa on samanlainen kuin etraviriinin keskimääräisen systeemisen altistuksen pieneneminen darunaviirin/ritonaviirin kanssa, Intelence ja sakinaviiri/ritonaviiri voidaan antaa samanaikaisesti ilman annosmuutoksia.
tipranaviiri / ritonaviiri * ↓ etraviriini Intelencen samanaikainen käyttö tipranaviirin/ritonaviirin kanssa voi aiheuttaa merkittävää etraviriinin plasmapitoisuuden laskua ja Intelencen terapeuttisen vaikutuksen menetyksen. Intelencen ja tipranaviirin/ritonaviirin yhteiskäyttöä ei suositella.
CCR5-antagonistit
maravirok * ↔ etraviriini
↓ maravirok
Kun Intelenceä annetaan yhdessä maravirokin kanssa ilman voimakasta CYP3A-estäjää (esim. ritonaviiritehostettu proteaasi-inhibiittori), suositeltu maravirokin annos on 600 mg kahdesti vuorokaudessa. Intelencen annosta ei tarvitse muuttaa.
maravirokki/darunaviiri/ritonaviiri * ↔ etraviriini
↑ maravirok
Kun Intelenceä annetaan yhdessä maravirokin kanssa voimakkaan CYP3A-estäjän (esim. ritonaviiritehostetun proteaasi-inhibiittorin) läsnä ollessa, suositeltu maravirokin annos on 150 mg kahdesti vuorokaudessa. Intelencen annosta ei tarvitse muuttaa.
Muut agentit
Rytmihäiriölääkkeet:
digoksiini *
↔ etraviriini
↑ digoksiini
Potilaille, jotka aloittavat Intelencen ja digoksiinin yhdistelmän, tulee aluksi määrätä pienin digoksiiniannos. Potilaille, jotka saavat vakaata digoksiinihoitoa ja aloittavat Intelencen, Intelencen tai digoksiinin annosta ei tarvitse muuttaa. Seerumin digoksiinipitoisuuksia tulee seurata ja käyttää digoksiiniannoksen titraamiseen halutun kliinisen vaikutuksen saavuttamiseksi.
amiodaroni
bepridil
disopyramidi
flekainidi
lidokaiini (systeeminen)
meksiletiini
propafenoni
kinidiini
↓ rytmihäiriölääkkeet Näiden rytmihäiriölääkkeiden pitoisuudet voivat pienentyä, kun niitä annetaan samanaikaisesti Intelencen kanssa. Intelenceä ja rytmihäiriölääkkeitä tulee antaa samanaikaisesti varoen. Lääkepitoisuuden seurantaa suositellaan, jos mahdollista.
Antikoagulantti:
varfariini
↑ antikoagulantit Varfariinipitoisuudet voivat suurentua, kun sitä annetaan samanaikaisesti Intelencen kanssa. Kansainvälistä normalisoitua suhdetta (INR) tulee seurata, kun varfariinia käytetään yhdessä Intelencen kanssa.
Antikonvulsantit:
karbamatsepiini
fenobarbitaali
phenytoin
↓ etraviriini Karbamatsepiini, fenobarbitaali ja fenytoiini ovat CYP450-entsyymien indusoijia. Intelenceä ei tule käyttää yhdessä karbamatsepiinin, fenobarbitaalin tai fenytoiinin kanssa, koska samanaikainen käyttö voi aiheuttaa merkittävää etraviriinin plasmapitoisuuden laskua ja Intelencen terapeuttisen vaikutuksen menetystä.
Antifungaalit:
flukonatsoli *
↑ etraviriini
↔ flukonatsoli
Etraviriinin ja flukonatsolin samanaikainen käyttö lisäsi merkittävästi etraviriinialtistusta. Turvallisuustietojen määrä näistä kohonneista etraviriinialtistuksista on rajallinen, joten etraviriinin ja flukonatsolin yhteiskäytössä tulee noudattaa varovaisuutta. Intelencen tai flukonatsolin annosta ei tarvitse muuttaa.
vorikonatsoli * ↑ vorikonatsoli Etraviriinin ja vorikonatsolin samanaikainen anto lisäsi merkittävästi etraviriinialtistusta. Turvallisuustietojen määrä näistä kohonneista etraviriinialtistuksista on rajallinen, joten etraviriinin ja vorikonatsolin yhteiskäytössä on noudatettava varovaisuutta. Intelencen tai vorikonatsolin annosta ei tarvitse muuttaa.
Antifungaalit:
itrakonatsoli
ketokonatsoli
posakonatsoli
↑ etraviriini
↓ itrakonatsoli
↓ ketokonatsoli
↔ posakonatsoli
Posakonatsoli, voimakas CYP3A4:n estäjä, voi suurentaa plasman etraviriinipitoisuuksia. Itrakonatsoli ja ketokonatsoli ovat voimakkaita CYP3A4:n estäjiä ja substraatteja. Itrakonatsolin tai ketokonatsolin ja Intelencen samanaikainen systeeminen käyttö voi suurentaa plasman etraviriinipitoisuuksia. Intelence voi samanaikaisesti alentaa itrakonatsolin tai ketokonatsolin pitoisuuksia plasmassa. Itrakonatsolin, ketokonatsolin tai posakonatsolin annosta voi olla tarpeen muuttaa riippuen muista samanaikaisesti annettavista lääkkeistä.
infektiota estävä:
klaritromysiini *
↑ etraviriini
↓ klaritromysiini
↑ 14-OH-klaritromysiini
Intelence vähensi klaritromysiinialtistusta; aktiivisen metaboliitin, 14-hydroksiklaritromysiinin, pitoisuudet kuitenkin lisääntyivät. Koska 14-hydroksiklaritromysiinillä on vähentynyt aktiivisuusMycobacterium aviumkompleksi (MAC), kokonaisaktiivisuus tätä patogeeniä vastaan ​​voi muuttua. Vaihtoehtoja klaritromysiinille, kuten atsitromysiiniä, tulee harkita MAC:n hoidossa.
Malarian vastainen:
artemetri/lumefantriini *
↔ etraviriini
Em artemetri
↓ dihydroartemisiniini
↓ lumefantriini
Varovaisuutta on noudatettava, kun Intelenceä ja artemetria/lumefantriinia annetaan samanaikaisesti, koska ei tiedetä, voiko artemetrin tai sen aktiivisen metaboliitin, dihydroartemisiniinin, altistumisen väheneminen heikentää malariaa estävää tehoa. Intelencen annosta ei tarvitse muuttaa.
Antimykobakteerit:
rifampiini
rifapentiini
↓ etraviriini Rifampiini ja rifapentiini ovat tehokkaita CYP450-entsyymien indusoijia. Intelenceä ei tule käyttää rifampiinin tai rifapentiinin kanssa, koska samanaikainen käyttö voi aiheuttaa merkittävää etraviriinin plasmapitoisuuden laskua ja Intelencen terapeuttisen vaikutuksen menetystä.
Antimykobakteeri:
rifabutiini *
↓ etraviriini
rifabutiini
↓ 25-THE-desasetyylirifabutiini
Jos Intelenceä EI anneta yhdessä proteaasi-inhibiittorin/ritonaviirin kanssa, suositellaan rifabutiinia 300 mg:n annoksella kerran päivässä.
Jos Intelenceä annetaan samanaikaisesti darunaviirin/ritonaviirin, lopinaviirin/ritonaviirin tai sakinaviirin/ritonaviirin kanssa, rifabutiinia ei tule antaa samanaikaisesti, koska etraviriinialtistus voi pienentyä merkittävästi.
Bentsodiatsepiini:
diatsepaami
↑ diatsepaami Intelencen samanaikainen käyttö diatsepaamin kanssa voi suurentaa plasman diatsepaamipitoisuuksia. Diatsepaamiannoksen pienentäminen saattaa olla tarpeen.
Kortikosteroidi:
deksametasoni (systeeminen)
↓ etraviriini Systeeminen deksametasoni indusoi CYP3A:ta ja voi alentaa etraviriinin plasmapitoisuuksia. Tämä voi johtaa Intelencen terapeuttisen vaikutuksen menetykseen. Systeemistä deksametasonia tulee käyttää varoen tai vaihtoehtoja tulee harkita, erityisesti pitkäaikaisessa käytössä.
Yrttituotteet:
mäkikuisma (Hypericum perforatum)
↓ etraviriini Intelencen samanaikainen käyttö mäkikuismaa sisältävien tuotteiden kanssa voi aiheuttaa merkittävää etraviriinin plasmapitoisuuden laskua ja Intelencen terapeuttisen vaikutuksen menetyksen. Intelenceä ja mäkikuismaa sisältäviä tuotteita ei tule antaa samanaikaisesti.
Hepatiitti C -viruksen (HCV) suoravaikutteiset viruslääkkeet:
daclatasvir Daclatasvir Intelencen samanaikainen käyttö daklatasviirin kanssa voi alentaa daklatasviiripitoisuuksia. Nosta daclatasvir-annos 90 mg:aan kerran vuorokaudessa.
elbasvir/grazoprevir Bas elbasvir
↓ grazopreviiri
Intelencen samanaikainen anto elbasviirin/grazopreviirin kanssa voi pienentää elbasviirin ja grazopreviirin pitoisuuksia, mikä johtaa elbasviirin/grazopreviirin terapeuttisen vaikutuksen heikkenemiseen. Yhteiskäyttöä ei suositella.
simeprevir ↓ simeprevir Intelencen samanaikainen anto simepreviirin kanssa voi alentaa simepreviirin pitoisuuksia. Yhteiskäyttöä ei suositella.
HMG-CoA-reduktaasin estäjät:
atorvastatiini *
↔ etraviriini
↓ atorvastatiini
↑ 2-OH-atorvastatiini
Intelencen ja atorvastatiinin yhdistelmää voidaan antaa ilman annosmuutoksia, mutta atorvastatiinin annosta saatetaan joutua muuttamaan kliinisen vasteen perusteella.
pravastatiini
rosuvastatin
↔ etraviriini
↔ pravastatiini
↔ rosuvastatin
Pravastatiinin, rosuvastatiinin ja Intelencen välillä ei ole odotettavissa yhteisvaikutuksia.
lovastatiini
simvastatiini
↓ lovastatiini
↓ simvastatiini
Lovastatiini ja simvastatiini ovat CYP3A-substraatteja, ja samanaikainen anto Intelencen kanssa voi johtaa HMG-CoA-reduktaasi-inhibiittorin pitoisuuksien pienenemiseen plasmassa.
fluvastatiini
pitavastatiini
↑ fluvastatiini
↑ pitavastatiini
Fluvastatiini ja pitavastatiini metaboloituvat CYP2C9:n vaikutuksesta, ja samanaikainen anto Intelencen kanssa voi johtaa korkeampiin HMG-CoA-reduktaasin estäjän pitoisuuksiin plasmassa. Näiden HMG-CoA-reduktaasin estäjien annosta voi olla tarpeen muuttaa.
Immunosuppressantit:
syklosporiini
sirolimuusi
takrolimuusi
↓ immunosuppressantti Intelencen ja systeemisten immunosuppressanttien samanaikaisessa käytössä tulee noudattaa varovaisuutta, koska siklosporiinin, sirolimuusin tai takrolimuusin pitoisuudet plasmassa voivat muuttua.
Narkoottiset analgeetit/opioidiriippuvuuden hoito:
buprenorfiini
buprenorfiini/naloksoni *
metadonia *
↔ etraviriini
↓ buprenorfiini
↔ norbuprenorfiini
↔ metadoni
Intelence ja buprenorfiini (tai buprenorfiini/naloksoni) voidaan antaa samanaikaisesti ilman annosmuutoksia, mutta kliinistä vieroitusoireiden seurantaa suositellaan, koska buprenorfiinin (tai buprenorfiinin/naloksonin) ylläpitohoitoa voi olla tarpeen muuttaa joillakin potilailla.
Intelenceä ja metadonia voidaan antaa samanaikaisesti ilman annosmuutoksia, mutta kliinistä vieroitusoireiden seurantaa suositellaan, koska metadonin ylläpitohoitoa voi olla tarpeen muuttaa joillakin potilailla.
Fosfodiesteraasi tyypin 5 (PDE-5) estäjät:
sildenafiili *
tadalafiili
vardenafiili
↓ sildenafiili
↓ N-desmetyyli-sildenafiili
Intelence ja sildenafiili voidaan antaa samanaikaisesti ilman annosmuutoksia, mutta sildenafiilin annosta voidaan joutua muuttamaan kliinisen vaikutuksen perusteella.
Verihiutaleiden aggregaation estäjät:
klopidogreeli
↓ klopidogreeli (aktiivinen) metaboliitti Klopidogreelin aktivoituminen sen aktiiviseksi metaboliitiksi saattaa heikentyä, kun klopidogreelia annetaan samanaikaisesti Intelencen kanssa. Vaihtoehtoja klopidogreelille tulee harkita.

Lääkkeet ilman kliinisesti merkittäviä vuorovaikutuksia älykkyyden kanssa

Taulukossa 4 olevien lääkkeiden lisäksi Intelencen ja seuraavien lääkkeiden välistä yhteisvaikutusta arvioitiin kliinisissä tutkimuksissa, eikä kummankaan lääkkeen annosta tarvita[katso Kliininen farmakologia (12.3) ]: didanosiini, enfuvirtidi (ENF), etinyyliestradioli/noretindroni, omepratsoli, paroksetiini, raltegraviiri, ranitidiini ja tenofoviiridisoproksiilifumaraatti.

KÄYTTÖ TIETTYISSÄ POULUTIOISSA

Raskaus

Raskausaltistusrekisteri

On olemassa raskausaltistusrekisteri, joka seuraa raskauden tuloksia henkilöillä, jotka ovat altistuneet Intelencelle raskauden aikana. Terveydenhuollon tarjoajia kehotetaan rekisteröimään potilaat soittamalla Antiretroviral Pregnancy Registry (APR) numeroon 1-800-258-4263.

Riskien yhteenveto

Kliinisistä tutkimuksista saadut tulevaisuuden raskaustiedot ja APR eivät riitä arvioimaan riittävästi vakavien synnynnäisten epämuodostumien, keskenmenon tai haitallisten äidin tai sikiön seurausten riskiä. Etraviriinin käyttöä raskauden aikana on arvioitu rajoitetulla määrällä henkilöitä, kuten APR raportoi, ja saatavilla olevat tiedot osoittavat 1 synnynnäisen epämuodostuman 66 ensimmäisen raskauskolmanneksen altistumisesta etraviriinia sisältäville hoito-ohjelmille.(katso Data ).

Vakavien synnynnäisten epämuodostumien arvioitu taustaosuus on 2,7 % MACDP:n (Metropolitan Atlanta Congenital Defects Program) Yhdysvaltojen vertailuväestöstä. Todellinen vuosikorko ei raportoi keskenmenon määrää. Arvioitu keskenmenon taustaaste kliinisesti tunnistetuissa raskauksissa Yhdysvaltojen väestössä on 15–20 %. Vakavien synnynnäisten epämuodostumien ja keskenmenon taustariskiä mainitulla väestöllä ei tunneta.

Eläinten lisääntymistutkimuksissa ei havaittu haitallisia kehitysvaikutuksia, kun etraviriinia annettiin suun kautta altistuksilla, jotka vastaavat suurinta suositeltua ihmisannostusta (MRHD) 400 mg vuorokaudessa.(katso Data ).

Data

Ihmistiedot

Etraviriinin synnynnäisten epämuodostumien määrä elävinä syntyneissä raskauden aikana etraviriinia sisältäville hoito-ohjelmille altistumisen jälkeen (mukaan lukien 66 ensimmäisen raskauskolmanneksen aikana ja 38 toisen/kolmannen raskauskolmanneksen aikana) saatujen APR-raporttien perusteella. 1/66 ensimmäisen raskauskolmanneksen altistumisen yhteydessä ja 0 38:sta toisen/kolmannen kolmanneksen altistumisen yhteydessä. APR:n tulevia raportteja Intelencelle altistuneiden raskauksien merkittävistä synnynnäisistä epämuodostumista verrataan Yhdysvaltojen taustalla olevaan vakavien syntymävikojen määrään. APR:n metodologisiin rajoituksiin kuuluu MACDP:n käyttö ulkoisena vertailuryhmänä. Ulkoisen vertailulaitteen käytön rajoituksiin kuuluvat erot metodologiassa ja populaatioissa sekä taustalla olevasta sairaudesta johtuva hämmennys; nämä rajoitukset estävät tulosten tarkan vertailun.

Intelence (200 mg kahdesti vuorokaudessa) yhdessä muiden antiretroviraalisten aineiden kanssa arvioitiin kliinisessä tutkimuksessa, johon osallistui 15 raskaana olevaa henkilöä raskauden toisen ja kolmannen kolmanneksen aikana sekä synnytyksen jälkeen. Kolmetoista koehenkilöä suoritti kokeen synnytyksen jälkeiseen aikaan (6–12 viikkoa synnytyksen jälkeen). Farmakokineettiset tiedot osoittivat, että altistus kokonaisetraviriinille oli yleensä suurempi raskauden aikana kuin synnytyksen jälkeen.[katso Kliininen farmakologia (12.3) ].

Koehenkilöillä, jotka olivat virologisesti suppressoituja (HIV-1 RNA alle 50 kopiota/ml) lähtötilanteessa (9/13), virologinen suppressio säilyi kolmannen raskauskolmanneksen ja synnytyksen jälkeen. Koehenkilöillä, joiden HIV-1 RNA:ta oli enemmän kuin 50 kopiota/ml ja alle 400 kopiota/ml lähtötasolla (3/13), viruskuorma pysyi alle 400 kopiota/ml. Yhdellä koehenkilöllä, jonka HIV-1 RNA:ta oli enemmän kuin 1 000 kopiota/ml lähtötasolla (1/13), HIV-1 RNA pysyi yli 1 000 kopiota/ml tutkimusjakson aikana. Tässä tutkimuksessa 13 lasta syntyi 13 HIV-tartunnan saaneelle raskaana olevalle henkilölle. HIV-1-testituloksia ei ollut saatavilla kahdelta lapselta. Niistä yhdestätoista vastasyntyneestä, joilla oli HIV-1-testituloksia ja jotka syntyivät 11 HIV-tartunnan saaneelle raskaana olevalle henkilölle, jotka olivat suorittaneet tutkimuksen loppuun, kaikilla oli HIV-1:n negatiivinen testitulos synnytyshetkellä. Odottamattomia turvallisuushavaintoja ei havaittu verrattuna Intelencen tunnettuun turvallisuusprofiiliin muilla kuin raskaana olevilla aikuisilla.

Eläinten tiedot

Lisääntymis- ja kehitystoksisuustutkimukset suoritettiin rotilla (250, 500 ja 1 000 mg/kg/vrk) ja kaniineilla (125, 250 ja 375 mg/kg/vrk), joille annettiin etraviriinia raskauspäivinä 6-16 ja 6-19 , vastaavasti. Kummallakaan lajilla ei havaittu hoitoon liittyviä alkio-sikiövaikutuksia. Lisäksi mitään hoitoon liittyviä vaikutuksia ei havaittu pre- ja postnataalisessa kehitystutkimuksessa rotilla, joille annettiin suun kautta enintään 500 mg/kg/vrk raskauspäivinä 7 - 7 imetyspäivänä. Systeeminen lääkealtistus saavutettiin suurella annoksella näissä eläinkokeissa vastaavat MRHD:n tutkimuksia.

Imetys

Riskien yhteenveto

Tautien torjunta- ja ehkäisykeskukset suosittelevat, että HIV-1-tartunnan saaneet äidit eivät imetä lapsiaan, jotta he eivät riskeeraa HIV-tartunnan jälkeistä riskiä.

Rajallisten tietojen perusteella etraviriinin on osoitettu erittyvän ihmisen rintamaitoon. Ei ole tietoa etraviriinin vaikutuksista imetettävään lapseen tai etraviriinin vaikutuksista maidontuotantoon.

Koska (1) HIV-1-tartunta (HIV-negatiivisilla imeväisillä), (2) virusresistenssin kehittyminen (HIV-positiivisilla imeväisillä) ja (3) rintaruokitetuilla vauvoilla voi ilmaantua samanlaisia ​​haittavaikutuksia kuin aikuisilla, neuvokaa Äidit eivät imetä, jos he saavat Intelenceä.

Käyttö lapsille

Intelencen turvallisuus ja tehokkuus on osoitettu HIV-tartunnan saaneiden, 2-vuotiaista alle 18-vuotiaiden lapsipotilaiden hoidossa.[katso Indikaatiot ja käyttö (1) ja Annostus ja antotapa (2.3) ]. Intelencen käyttöä 2-vuotiailla ja alle 18-vuotiailla lapsipotilailla tukevat riittävät ja hyvin kontrolloidut Intelence-tutkimukset aikuisilla sekä lisätiedot kahdesta vaiheen 2 tutkimuksesta kokeneilla lapsipotilailla, TMC125-C213, 6 vuotiaista alle 18-vuotiaille (N=101) ja TMC125-C234/IMPAACT P1090, 2-vuotiaista alle 6-vuotiaille (N=20). Molemmat tutkimukset olivat avoimia yhden haaran etraviriinin ja optimoidun taustahoidon tutkimuksia. Kliinisissä tutkimuksissa turvallisuus, farmakokinetiikka ja teho olivat verrattavissa aikuisilla havaittuihin lukuun ottamatta ihottumaa (suurempi tai yhtä suuri kuin aste 2), jota havaittiin useammin lapsilla.[katso Haittavaikutukset (6.1) , Kliininen farmakologia (12.3) , ja Kliiniset tutkimukset (14.2) ]. Markkinoille tulon jälkeen on raportoitu Stevens-Johnsonin oireyhtymästä Intelenceä saavilla lapsipotilailla[katso Varoitukset ja varotoimet (5.1) , ja Haittavaikutukset (6.2) ].

Intelence-hoitoa ei suositella alle 2-vuotiaille lapsipotilaille[katso Kliininen farmakologia (12.3) ]. Viisi HIV-tartunnan saanutta henkilöä 1-vuotiaasta<2 years of age were enrolled in TMC125-C234/IMPAACT P1090. Etravirine exposure was lower than reported in HIV-infected adults (AUC12hgeometrisen keskiarvon suhde [90 % CI] oli 0,59 [0,34, 1,01] lapsipotilailla 1-vuotiailla<2 years of age compared to adults). Virologic failure at Week 24 (confirmed HIV-RNA greater than or equal to 400 copies/mL) occurred in 3 of 4 evaluable subjects who discontinued before or had reached Week 24. Genotypic and phenotypic resistance to etravirine developed in 1 of the 3 subjects who experienced virologic failure.

Geriatrinen käyttö

Intelencen kliinisissä tutkimuksissa ei ollut riittävästi 65-vuotiaita ja sitä vanhempia koehenkilöitä sen määrittämiseksi, reagoivatko he eri tavalla kuin nuoremmat. Muut raportoidut kliiniset kokemukset eivät ole osoittaneet eroja iäkkäiden ja nuorempien koehenkilöiden vasteissa. Yleensä iäkkäille potilaille annosvalinnan tulee olla varovaista, koska maksan, munuaisten tai sydämen toiminnan heikkeneminen ja samanaikainen sairaus tai muu lääkehoito on yleisempää.[katso Kliininen farmakologia (12.3) ].

Maksan vajaatoiminta

Intelencen annosta ei tarvitse muuttaa potilailla, joilla on lievä (Child-Pugh luokka A) tai kohtalainen (Child-Pugh luokka B) maksan vajaatoiminta. Intelencen farmakokinetiikkaa ei ole arvioitu potilailla, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta (Child-Pugh-luokka C)[katso Kliininen farmakologia (12.3) ].

Munuaisten vajaatoiminta

Koska etraviriinin munuaispuhdistuma on mitätön (alle 1,2 %), kokonaispuhdistuman ei odoteta vähenevän potilailla, joilla on munuaisten vajaatoiminta. Annosta ei tarvitse muuttaa potilailla, joilla on munuaisten vajaatoiminta. Koska etraviriini sitoutuu voimakkaasti plasman proteiineihin, on epätodennäköistä, että se poistuisi merkittävästi hemodialyysillä tai peritoneaalidialyysillä[katso Kliininen farmakologia (12.3) ].

Yliannostus

Intelencen yliannostukseen ei ole spesifistä vastalääkettä. Kokemus Intelencen yliannostuksesta ihmisillä on rajallinen. Suurin terveillä vapaaehtoisilla tutkittu annos oli 400 mg kerran vuorokaudessa. Intelence-yliannostuksen hoito koostuu yleisistä tukitoimenpiteistä, mukaan lukien elintoimintojen seuranta ja potilaan kliinisen tilan tarkkailu. Koska etraviriini sitoutuu voimakkaasti proteiineihin, dialyysi ei todennäköisesti johda vaikuttavan aineen merkittävään poistumiseen.

Älykkyys Kuvaus

Intelence (etraviriini) on ihmisen immuunikatoviruksen tyypin 1 (HIV-1) ei-nukleosidinen käänteiskopioijaentsyymin estäjä (NNRTI).

Etraviriinin kemiallinen nimi on 4-[[6-amino-5-bromi-2-[(4-syaanifenyyli)amino]-4-pyrimidinyyli]oksi]-3,5-dimetyylibentsonitriili. Sen molekyylikaava on CkaksikymmentäHviisitoistaBrN6O ja sen molekyylipaino on 435,28. Etraviriinilla on seuraava rakennekaava:

Etraviriini on valkoinen tai hieman kellertävänruskea jauhe. Etraviriini on käytännössä liukenematon veteen laajalla pH-alueella. Se liukenee hyvin heikosti propyleeniglykoliin ja vähän liukenee etanoliin. Etraviriini liukenee polyetyleeniglykoli (PEG) 400:aan ja liukenee vapaasti joihinkin orgaanisiin liuottimiin (esim. N,N-dimetyyliformamidi ja tetrahydrofuraani).

Intelence 25 mg tabletteja on saatavana valkoisina tai luonnonvalkoisina, soikeina jakouurteisina tabletteina suun kautta annettavina. Yksi 25 mg:n tabletti sisältää 25 mg etraviriinia ja inaktiivisia aineita kolloidista piidioksidia, kroskarmelloosinatriumia, hypromelloosia, laktoosimonohydraattia, magnesiumstearaattia ja mikrokiteistä selluloosaa.

Intelence 100 mg tabletteja on saatavana valkoisina tai luonnonvalkoisina, soikeina tabletteina suun kautta annettavaksi. Jokainen 100 mg:n tabletti sisältää 100 mg etraviriinia ja inaktiivisia aineita kolloidista piidioksidia, kroskarmelloosinatriumia, hypromelloosia, laktoosimonohydraattia, magnesiumstearaattia ja mikrokiteistä selluloosaa.

Intelence 200 mg tabletteja on saatavana valkoisina tai luonnonvalkoisina kaksoiskuperina, pitkänomaisina tabletteina suun kautta annettavina. Jokainen 200 mg:n tabletti sisältää 200 mg etraviriinia ja inaktiivisia aineita kolloidista piidioksidia, kroskarmelloosinatriumia, hypromelloosia, magnesiumstearaattia, mikrokiteistä selluloosaa ja piikitettyä mikrokiteistä selluloosaa.

Intelence - Kliininen farmakologia

Toimintamekanismi

Etraviriini on antiretroviraalinen lääke[katso Mikrobiologia (12.4) ].

Farmakodynamiikka

Sydämen elektrofysiologia

Perusteellisessa QT/QTc-tutkimuksessa 41 terveellä koehenkilöllä Intelence 200 mg kahdesti vuorokaudessa tai 400 mg kerran vuorokaudessa ei vaikuttanut QT/QTc-väliin.

Farmakokinetiikka

Intelencen farmakokineettiset ominaisuudet määritettiin terveillä aikuisilla ja aiemmin hoidetuilla HIV-1-tartunnan saaneilla aikuisilla ja lapsilla. Systeeminen altistus (AUC) etraviriinille oli alhaisempi HIV-1-tartunnan saaneilla koehenkilöillä (taulukko 5) kuin terveillä henkilöillä.

Taulukko 5: Populaatiofarmakokineettiset arviot etraviriinista 200 mg kahdesti päivässä HIV-1-tartunnan saaneilla aikuispotilailla (Integroidut tiedot vaiheen 3 kokeista viikolla 48) *
Parametri Etraviriini
N = 575
*
Kaikki vaiheen 3 kliinisiin tutkimuksiin osallistuneet HIV-1-tartunnan saaneet henkilöt saivat darunaviiria/ritonaviiria 600/100 mg kahdesti vuorokaudessa osana taustahoitoaan. Siksi taulukossa 5 esitetyt farmakokineettisten parametrien arviot ottavat huomioon etraviriinin farmakokineettisten parametrien alenemisen, joka johtuu Intelencen ja darunaviirin/ritonaviirin yhteiskäytöstä.
AUC12h(ng∙h/ml)
Geometrinen keskiarvo ± standardipoikkeama 4522 ± 4710
Mediaani (väli) 4380 (458–59084)
C0h(ng/ml)
Geometrinen keskiarvo ± standardipoikkeama 297 ± 391
Mediaani (väli) 298 (2–4852)

Huomautus: Proteiinin sitoutumisen mediaanisäädetty ECviisikymmentäHIV-1/IIIB:llä infektoiduille MT4-soluillein vitrovastaa 4 ng/ml.

Imeytyminen ja biologinen hyötyosuus

Suun kautta antamisen jälkeen etraviriini imeytyi Tmaxnoin 2,5-4 tuntia. Intelencen absoluuttista oraalista biologista hyötyosuutta ei tunneta.

Terveillä koehenkilöillä ei vaikuta etraviriinin imeytymiseen suun kautta otettavan ranitidiinin tai omepratsolin, mahalaukun pH:ta nostavien lääkkeiden, samanaikainen anto.

Ruoan vaikutukset suun kautta imeytymiseen

Systeeminen altistus (AUC) etraviriinille pieneni noin 50 %, kun Intelenceä annettiin paasto-olosuhteissa, verrattuna Intelence-annokseen aterian jälkeen. Tutkituilla aterioilla systeeminen altistus etraviriinille oli samanlainen. Arvioitujen eri aterioiden kokonaiskaloripitoisuus vaihteli 345 kilokalorista (17 grammaa rasvaa) 1160 kilokaloriin (70 grammaa rasvaa).

Jakelu

Etraviriini sitoutuu noin 99,9 % plasman proteiineihin, pääasiassa albumiiniin (99,6 %) ja happamaan alfa 1 -glykoproteiiniin (97,66 % - 99,02 %)in vitro. Etraviriinin jakautumista muihin osiin kuin plasmaan (esim. aivo-selkäydinnesteeseen, sukuelinten eritteisiin) ei ole arvioitu ihmisillä.

Aineenvaihdunta

In vitroihmisen maksan mikrosomeilla (HLM) tehdyt kokeet osoittavat, että etraviriini metaboloituu ensisijaisesti CYP3A-, CYP2C9- ja CYP2C19-entsyymien kautta. Tärkeimmät metaboliitit, jotka muodostuivat dimetyylibentsonitriiliosan metyylihydroksylaatiosta, olivat vähintään 90 % vähemmän aktiivisia kuin etraviriini villityypin HIV:tä vastaan ​​soluviljelmässä.

Eliminointi

Kun kerta-annos on annettu suun kautta 800 mg14C-etraviriini, 93,7 % ja 1,2 % annetusta annoksesta14C-etraviriinia löydettiin ulosteista ja virtsasta. Muuttumattoman etraviriinin osuus annetusta annoksesta oli 81,2–86,4 % ulosteessa. Muuttumatonta etraviriinia ei havaittu virtsasta. Etraviriinin keskimääräinen (± standardipoikkeama) terminaalinen eliminaation puoliintumisaika oli noin 41 (± 20) tuntia.

Tietyt populaatiot

Geriatriset potilaat

Populaatiofarmakokineettinen analyysi HIV-tartunnan saaneilla koehenkilöillä osoitti, että etraviriinin farmakokinetiikka ei eroa merkittävästi arvioidulla ikäalueella (18-77 vuotta).[katso Käyttö tietyissä populaatioissa (8.5) ].

Pediatriset potilaat

Etraviriinin farmakokinetiikka 115 aiemmin hoidetulla HIV-1-tartunnan saaneella lapsipotilaalla, iältään 2–18 vuotta, osoitti, että annetut painoon perustuvat annokset johtivat etraviriinialtistukseen, joka oli verrattavissa aikuisten, jotka saivat Intelenceä 200 mg kahdesti vuorokaudessa.[katso Annostus ja antotapa (2.3) ]. Etraviriinin farmakokineettiset parametrit (AUC12hja C0h) on yhteenveto taulukossa 6.

Taulukko 6: Etraviriinin farmakokineettiset parametrit hoitoa saaneilla HIV-1-tartunnan saaneilla lapsipotilailla 2 vuoden iästä alle 18 vuoden ikään (TMC125-C213 [populaatio PK] ja TMC125-C234/P1090)
Opiskelu TMC125-C213 TMC125-C234/IMPAACT P1090
Ikähaarukka (vuotta) (6 vuotta alle 18 vuotta) (2 vuotta alle 6 vuotta)
Parametri N = 101 N = 14
AUC12h(ng∙h/ml)
Geometrinen keskiarvo ± standardipoikkeama 3742 ± 4314 3504 ± 2923
Mediaani (väli) 4499 (62–28865) 3579 (1221–11815)
C0h(ng/ml)
Geometrinen keskiarvo ± standardipoikkeama 205 ± 342 183 ± 240
Mediaani (väli) 287 (2–2276) 162 (54–908)

Etraviriinin farmakokinetiikkaa ja annosta alle 2-vuotiailla lapsilla ei ole varmistettu[katso Käyttö tietyissä populaatioissa (8.4) ].

Mies- ja naispotilaat

Miesten ja naisten välillä ei ole havaittu merkittäviä farmakokineettisiä eroja.

Rotu- tai etniset ryhmät

Etraviriinin populaatiofarmakokineettinen analyysi HIV-tartunnan saaneilla koehenkilöillä ei osoittanut rodun vaikutusta etraviriinialtistukseen.

Potilaat, joilla on munuaisten vajaatoiminta

Etraviriinin farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu potilailla, joilla on munuaisten vajaatoiminta. Tulokset massatasetutkimuksesta14C-etraviriini osoitti, että alle 1,2 % annetusta etraviriiniannoksesta erittyy virtsaan metaboliitteina. Virtsasta ei havaittu muuttumatonta lääkettä. Koska etraviriini sitoutuu voimakkaasti plasman proteiineihin, on epätodennäköistä, että se poistuisi merkittävästi hemodialyysillä tai peritoneaalidialyysillä[katso Käyttö tietyissä populaatioissa (8.7) ].

Potilaat, joilla on maksan vajaatoiminta

Etraviriini metaboloituu ensisijaisesti maksassa. Etraviriinin vakaan tilan farmakokineettiset parametrit olivat samankaltaiset Intelence-annosten jälkeen potilaille, joilla oli normaali maksan toiminta (16 henkilöä), lievä maksan vajaatoiminta (Child-Pugh-luokka A, 8 henkilöä) ja kohtalainen maksan vajaatoiminta (Child-Pugh-luokka B). , 8 aihetta). Vaikean maksan vajaatoiminnan vaikutusta etraviriinin farmakokinetiikkaan ei ole arvioitu[katso Käyttö tietyissä populaatioissa (8.6) ].

Raskaus ja synnytyksen jälkeinen

Intelencen 200 mg kahdesti vuorokaudessa ottamisen jälkeen yhdessä muiden antiretroviraalisten aineiden kanssa (13 potilasta 2 NRTI:llä, 1 henkilö 2 NRTI:llä + lopinaviiri + ritonaviiri, 1 henkilö 2 NRTI:llä + raltegraviiri) yksilöiden välisen vertailun perusteella Cmaxja AUC12hkokonaisetraviriinin määrä oli 23–42 % korkeampi raskauden aikana verrattuna synnytyksen jälkeiseen aikaan (6–12 viikkoa). Cminetraviriinin kokonaismäärästä oli 78-125 % suurempi raskauden aikana verrattuna synnytyksen jälkeiseen aikaan (6-12 viikkoa), kun taas kahdella koehenkilöllä oli Cmin <10 ng/mL in the postpartum period (6–12 weeks) [Cminetraviriinin kokonaismäärästä oli 11-16 % suurempi, kun nämä 2 henkilöä jätetään pois] (ks. Taulukko 7 )[katso Käyttö tietyissä populaatioissa (8.1) ]. Suurentunutta etraviriinialtistusta raskauden aikana ei pidetä kliinisesti merkitsevänä. Etraviriinin sitoutuminen proteiineihin oli samanlaista (>99 %) toisen raskauskolmanneksen, kolmannen kolmanneksen ja synnytyksen jälkeisenä aikana.

Taulukko 7: Etraviriinin kokonaismäärän farmakokineettiset tulokset 200 mg etraviriinin kahdesti vuorokaudessa osana antiretroviraalista hoitoa antamisen jälkeen 2.Raskauden kolmannes, 3rdRaskauskolmanneksen ja synnytyksen jälkeinen.
Parametri
Keskiarvo ± SD (mediaani)
Synnytyksen jälkeinen
N = 10
kaksindKolmannes
N = 13
3rdKolmannes
N = 10 *
*
n = 9 AUC:lle12h
Kahdella koehenkilöllä oli Cmin <10 ng/mL, Cminoli 334 ± 135 (315) synnytyksen jälkeisellä kaudella, kun nämä koehenkilöt jätettiin kuvailevasta analyysistä (N=8).
Cmin, ng/ml 269 ​​± 182 (284) 383 ± 210 (346) 349 ± 103 (371)
Cmax, ng/ml 569 ± 261 (528) 774 ± 300 (828) 785 ± 238 (694)
AUC12h, ng∙h/ml 5004 ± 2521 (5246) 6617 ± 2766 (6836) 6846 ± 1482 (6028)

Potilaat, joilla on samanaikainen hepatiitti B- ja/tai hepatiitti C -virusinfektio

TMC125-C206- ja TMC125-C216-tutkimusten populaatiofarmakokineettinen analyysi osoitti, että etraviriinin puhdistuma väheni HIV-1-tartunnan saaneilla potilailla, joilla oli samanaikainen hepatiitti B- ja/tai C-virusinfektio. Perustuu Intelencen turvallisuusprofiiliin[katso Haittavaikutukset (6) ], annosta ei tarvitse muuttaa potilailla, joilla on samanaikainen hepatiitti B- ja/tai C-virusinfektio.

Huumeiden vuorovaikutukset

Etraviriini on CYP3A:n, CYP2C9:n ja CYP2C19:n substraatti. Siksi Intelencen samanaikainen anto CYP3A:ta, CYP2C9:ää ja CYP2C19:ää indusoivien tai estävien lääkkeiden kanssa voi muuttaa Intelencen terapeuttista vaikutusta tai haittavaikutusprofiilia.

Etraviriini on CYP3A:n indusoija ja CYP2C9:n, CYP2C19:n ja P-gp:n estäjä. Siksi sellaisten lääkkeiden, jotka ovat CYP3A:n, CYP2C9:n ja CYP2C19:n substraatteja tai joita P-gp kuljettaa Intelencen kanssa, samanaikainen anto saattaa muuttaa samanaikaisesti käytettävien lääkkeiden terapeuttista vaikutusta tai haittavaikutusprofiilia.

Lääkkeiden yhteisvaikutustutkimuksia suoritettiin Intelencen ja muiden lääkkeiden kanssa, joita todennäköisesti annetaan samanaikaisesti, ja joidenkin lääkkeiden kanssa, joita käytetään yleisesti farmakokineettisten yhteisvaikutusten koettimina. Muiden lääkkeiden samanaikaisen käytön vaikutukset AUC-arvoon, Cmaxja Cminetraviriinin arvot on esitetty yhteenvetona taulukossa 8 (muiden lääkkeiden vaikutus Intelenceen). Intelencen yhteisannon vaikutus AUC:hen, Cmaxja Cminmuiden lääkkeiden arvot on koottu taulukkoon 9 (Intelencen vaikutus muihin lääkkeisiin). Tietoja kliinisistä suosituksista,[katso Huumeiden yhteisvaikutukset (7) ].

Taulukko 8: Lääkkeiden yhteisvaikutukset: Etraviriinin farmakokineettiset parametrit samanaikaisesti käytettävien lääkkeiden kanssa
Yhteisannostettu lääke Samanaikaisesti annettavien lääkkeiden annos/aikataulu N Valotus Keskimääräinen suhdeEtraviriini
Farmakokineettiset parametrit
90 % CI; Ei vaikutusta = 1,00
Cmax AUC Cmin
CI = luottamusväli; N = koehenkilöiden lukumäärä, joilla on tietoja; N.A. = ei saatavilla; ↑ = kasvu; ↓ = vähennys; ↔ = ei muutosta
*
Systeeminen etraviriinialtistus, kun sitä annettiin yhdessä atatsanaviirin/ritonaviirin kanssa HIV-tartunnan saaneilla henkilöillä, on samanlainen kuin etraviriinialtistus, joka havaittiin vaiheen 3 tutkimuksissa Intelencen ja darunaviirin/ritonaviirin yhteiskäytön jälkeen (osana taustahoitoa).
Etraviriinialtistuksen vertailukohtana ovat etraviriinin farmakokineettiset parametrit darunaviirin/ritonaviirin läsnä ollessa.
Samanaikainen käyttö HIV-proteaasin estäjien (PI) kanssa
Atatsanaviiri 400 mg kerran päivässä 14 1.47
(1,36–1,59)
1.50
(1,41–1,59)
1.58
(1,46–1,70)
Atatsanaviiri / ritonaviiri * 300/100 mg kerran päivässä 14 1.30
(1,17–1,44)
1.30
(1,18–1,44)
1.26
(1,12–1,42)
Darunaviiri / ritonaviiri 600/100 mg kahdesti päivässä 14 0,68
(0,57–0,82)
0,63
(0,54–0,73)
0,51
(0,44–0,61)
Lopinaviiri/ritonaviiri
(tabletti)
400/100 mg kahdesti päivässä 16 0,70
(0,64–0,78)
0,65
(0,59–0,71)
0,55
(0,49–0,62)
Ritonaviiri 600 mg kahdesti päivässä yksitoista 0,68
(0,55–0,85)
0,54
(0,41–0,73)
N.A.
Sakinaviiri/ritonaviiri 1000/100 mg kahdesti päivässä 14 0,63
(0,53–0,75)
0,67
(0,56–0,80)
0,71
(0,58–0,87)
Tipranaviiri / ritonaviiri 500/200 mg kahdesti päivässä 19 0,29
(0,22–0,40)
0.24
(0,18–0,33)
0,18
(0,13–0,25)
Samanaikainen anto nukleosidikäänteiskopioijaentsyymin estäjien (NRTI) kanssa
Didanosiini 400 mg kerran päivässä viisitoista 1.16
(1,02–1,32)
1.11
(0,99–1,25)
1.05
(0,93–1,18)
Tenofoviiridisoproksiilifumaraatti 300 mg kerran päivässä 23 0,81
(0,75–0,88)
0,81
(0,75–0,88)
0,82
(0,73–0,91)
Yhteiskäyttö CCR5-antagonistien kanssa
Maraviroc 300 mg kahdesti päivässä 14 1.05
(0,95–1,17)
1.06
(0,99–1,14)
1.08
(0,98–1,19)
Maravirokki (kun sitä käytetään yhdessä darunaviirin/ritonaviirin kanssa) 150/600/100 mg kahdesti päivässä 10 1.08
(0,98–1,20)
1.00
(0,86–1,15)
0,81
(0,65–1,01)
Samanaikainen anto integraasijuosteen siirron estäjien kanssa
Raltegravir 400 mg kahdesti päivässä 19 1.04
(0,97–1,12)
1.10
(1,03–1,16)
1.17
(1,10–1,26)
Samanaikainen anto muiden lääkkeiden kanssa
Artemeter/lumefantriini 80/480 mg, 6 annosta 0, 8, 24, 36, 48 ja 60 tunnin välein 14 1.11
(1,06–1,17)
1.10
(1,06–1,15)
1.08
(1,04–1,14)
Atorvastatiini 40 mg kerran päivässä 16 0,97
(0,93–1,02)
1.02
(0,97–1,07)
1.10
(1.02–1.19)
Klaritromysiini 500 mg kahdesti päivässä viisitoista 1.46
(1,38–1,56)
1.42
(1,34–1,50)
1.46
(1,36–1,58)
Flukonatsoli 200 mg kerran päivässä aamulla 16 1.75
(1,60–1,91)
1.86
(1,73–2,00)
2.09
(1,90–2,31)
Omepratsoli 40 mg kerran päivässä 18 1.17
(0,96–1,43)
1.41
(1,22–1,62)
N.A.
Paroksetiini 20 mg kerran päivässä 16 1.05
(0,96–1,15)
1.01
(0,93–1,10)
1.07
(0,98–1,17)
Ranitidiini 150 mg kahdesti päivässä 18 0,94
(0,75–1,17)
0,86
(0,76–0,97)
N.A.
Rifabutiini 300 mg kerran päivässä 12 0,63
(0,53–0,74)
0,63
(0,54–0,74)
0,65
(0,56–0,74)
Vorikonatsoli 200 mg kahdesti päivässä 16 1.26
(1,16–1,38)
1.36
(1,25–1,47)
1.52
(1,41–1,64)
Taulukko 9: Lääkkeiden yhteisvaikutukset: Farmakokineettiset parametrit samanaikaisesti käytettäville lääkkeille älyn läsnä ollessa
Yhteisannostettu lääke Samanaikaisesti annettavien lääkkeiden annos/aikataulu N Valotus Keskimääräinen suhdeYhteisannostettu lääke
Farmakokineettiset parametrit
90 % CI; Ei vaikutusta = 1,00
Cmax AUC Cmin
CI = luottamusväli; N = koehenkilöiden lukumäärä, joilla on tietoja; N.A. = ei saatavilla; ↑ = kasvu; ↓ = vähennys; ↔ = ei muutosta
*
HIV-tartunnan saaneet henkilöt
verrattuna maravirokiin 150 mg kahdesti vuorokaudessa
Samanaikainen anto HIV-proteaasiestäjien (PI:iden) kanssa
Atatsanaviiri 400 mg kerran päivässä 14 0,97
(0,73–1,29)
0,83
(0,63–1,09)
0,53
(0,38–0,73)
Atatsanaviiri / ritonaviiri 300/100 mg kerran päivässä 13 0,97
(0,89–1,05)
0,86
(0,79–0,93)
0,62
(0,55–0,71)
Atatsanaviiri / ritonaviiri * 300/100 mg kerran päivässä kaksikymmentä 0,96
(0,80–1,16)
0,96
(0,76–1,22)
0,82
(0,55–1,22)
Darunaviiri / ritonaviiri 600/100 mg kahdesti päivässä viisitoista 1.11
(1.01–1.22)
1.15
(1,05–1,26)
1.02
(0,90–1,17)
Fosamprenaviiri / ritonaviiri 700/100 mg kahdesti päivässä 8 1.62
(1,47–1,79)
1.69
(1,53–1,86)
1.77
(1,39–2,25)
Lopinaviiri/ritonaviiri
(tabletti)
400/100 mg kahdesti päivässä 16 0,89
(0,82–0,96)
0,87
(0,83–0,92)
0,80
(0,73–0,88)
Sakinaviiri/ritonaviiri 1000/100 mg kahdesti päivässä viisitoista 1.00
(0,70–1,42)
0,95
(0,64–1,42)
0,80
(0,46–1,38)
Tipranaviiri / ritonaviiri 500/200 mg kahdesti päivässä 19 1.14
(1,02–1,27)
1.18
(1,03–1,36)
1.24
(0,96–1,59)
Samanaikainen anto nukleosidikäänteiskopioijaentsyymin estäjien (NRTI) kanssa
Didanosiini 400 mg kerran päivässä 14 0,91
(0,58–1,42)
0,99
(0,79–1,25)
N.A.
Tenofoviiridisoproksiilifumaraatti 300 mg kerran päivässä 19 1.15
(1,04–1,27)
1.15
(1.09–1.21)
1.19
(1,13–1,26)
Yhteiskäyttö CCR5-antagonistien kanssa
Maraviroc 300 mg kahdesti päivässä 14 0,40
(0,28–0,57)
0,47
(0,38–0,58)
0,61
(0,53–0,71)
Maravirokki (kun sitä käytetään yhdessä darunaviirin/ritonaviirin kanssa) 150/600/100 mg kahdesti päivässä 10 1.77
(1,20–2,60)
3.10
(2,57–3,74)
5.27
(4.51–6.15)
Samanaikainen anto integraasijuosteen siirron estäjien kanssa
Dolutegravir 50 mg kerran päivässä 16 0,48
(0,43 - 0,54)
0,29
(0,26 - 0,34)
0.12
(0,09 - 0,16)
Dolutegraviiri (kun sitä annetaan yhdessä darunaviirin/ritonaviirin kanssa) 50 mg kerran päivässä + 600/100 mg kahdesti päivässä 9 0,88
(0,78 - 1,00)
0,75
(0,69 - 0,81)
0,63
(0,52 - 0,76)
Dolutegraviiri (kun sitä annetaan yhdessä lopinaviirin/ritonaviirin kanssa 50 mg kerran päivässä + 400/100 mg kahdesti päivässä 8 1.07
(1,02 - 1,13)
1.11
(1,02 - 1,20)
1.28
(1,13 - 1,45)
Raltegravir 400 mg kahdesti päivässä 19 0,89
(0,68–1,15)
0,90
(0,68–1,18)
0,66
(0,34–1,26)
Samanaikainen anto muiden lääkkeiden kanssa
Artemeter 80/480 mg, 6 annosta 0, 8, 24, 36, 48 ja 60 tunnin välein viisitoista 0,72
(0,55–0,94)
0,62
(0,48–0,80)
0,82
(0,67–1,01)
Dihydroartemisiniini viisitoista 0,84
(0,71–0,99)
0,85
(0,75–0,97)
0,83
(0,71–0,97)
Lumefantriini
viisitoista 1.07
(0,94–1,23)
0,87
(0,77–0,98)
0,97
(0,83–1,15)
Atorvastatiini 40 mg kerran päivässä 16 1.04
(0,84–1,30)
0,63
(0,58–0,68)
N.A.
2-hydroksi-atorvastatiini 16 1.76
(1,60–1,94)
1.27
(1,19–1,36)
N.A.
Buprenorfiini Yksilöllinen annostus vaihtelee 4/1 mg - 16/4 mg kerran vuorokaudessa 16 0,89
(0,76–1,05)
0,75
(0,66–0,84)
0,60
(0,52–0,68)
Norbuprenorfiini 16 1.08
(0,95–1,23)
0,88
(0,81–0,96)
0,76
(0,67–0,87)
Klaritromysiini 500 mg kahdesti päivässä viisitoista 0,66
(0,57–0,77)
0,61
(0,53–0,69)
0,47
(0,38–0,57)
14-hydroksiklaritromysiini viisitoista 1.33
(1,13–1,56)
1.21
(1,05–1,39)
1.05
(0,90–1,22)
Digoksiini 0,5 mg kerta-annos 16 1.19
(0,96–1,49)
1.18
(0,90–1,56)
N.A.
Etinyyliestradioli 0,035 mg kerran päivässä 16 1.33
(1,21–1,46)
1.22
(1,13–1,31)
1.09
(1.01–1.18)
noretindroni 1 mg kerran päivässä 16 1.05
(0,98–1,12)
0,95
(0,90–0,99)
0,78
(0,68–0,90)
Flukonatsoli 200 mg kerran päivässä aamulla viisitoista 0,92
(0,85–1,00)
0,94
(0,88–1,01)
0,91
(0,84–0,98)
R(-) Metadoni Yksilöllinen annostus vaihtelee 60-130 mg/vrk 16 1.02
(0,96–1,09)
1.06
(0,99–1,13)
1.10
(1.02–1.19)
S(+)-metadoni 16 0,89
(0,83–0,97)
0,89
(0,82–0,96)
0,89
(0,81–0,98)
Paroksetiini 20 mg kerran päivässä 16 1.06
(0,95–1,20)
1.03
(0,90–1,18)
0,87
(0,75–1,02)
Rifabutiini 300 mg kerran päivässä 12 0,90
(0,78–1,03)
0,83
(0,75–0,94)
0,76
(0,66–0,87)
25-THE-desasetyylirifabutiini 300 mg kerran päivässä 12 0,85
(0,72–1,00)
0,83
(0,74–0,92)
0,78
(0,70–0,87)
Sildenafiili 50 mg kerta-annos viisitoista 0,55
(0,40–0,75)
0,43
(0,36–0,51)
N.A.
N-desmetyyli-sildenafiili viisitoista 0,75
(0,59–0,96)
0,59
(0,52–0,68)
N.A.
Vorikonatsoli 200 mg kahdesti päivässä 14 0,95
(0,75–1,21)
1.14
(0,88–1,47)
1.23
(0,87–1,75)

Mikrobiologia

Toimintamekanismi

Etraviriini on HIV-1:n NNRTI. Etraviriini sitoutuu suoraan käänteiskopioijaentsyymiin (RT) ja estää RNA:sta ja DNA:sta riippuvaisen DNA-polymeraasin toiminnan häiritsemällä entsyymin katalyyttistä kohtaa. Etraviriini ei estä ihmisen DNA-polymeraaseja α, β ja γ.

Antiviraalinen aktiivisuus soluviljelmässä

Etraviriini vaikutti villin tyypin HIV-1:n laboratoriokantoihin ja kliinisiin isolaatteihin akuutisti infektoiduissa T-solulinjoissa, ihmisen perifeerisen veren mononukleaarisoluissa ja ihmisen monosyyteissä/makrofageissa, joilla oli mediaani ECviisikymmentäarvot vaihtelevat välillä 0,9 - 5,5 nM (eli 0,4 - 2,4 ng/ml). Etraviriini osoitti antiviraalista aktiivisuutta soluviljelmässä laajaa HIV-1-ryhmän M-isolaatteja (alatyypit A, B, C, D, E, F, G) vastaan ​​EC:n kanssaviisikymmentäarvot vaihtelevat välillä 0,29 - 1,65 nM ja ECviisikymmentäarvot vaihtelivat välillä 11,5 - 21,7 nM ryhmän O primäärisiä isolaatteja vastaan. Etraviriini ei osoittanut antagonismia, kun sitä tutkittiin yhdessä seuraavien antiretroviraalisten lääkkeiden kanssa – NNRTI:t delavirdiini, efavirentsi ja nevirapiini; N(t)RTI:t abakaviiri, didanosiini, emtrisitabiini, lamivudiini, stavudiini, tenofoviiri ja tsidovudiini; PI:t amprenaviiri, atatsanaviiri, darunaviiri, indinaviiri, lopinaviiri, nelfinaviiri, ritonaviiri, sakinaviiri ja tipranaviiri; gp41-fuusio-inhibiittori ENF; integraasijuosteen siirron estäjä raltegraviiri ja CCR5-koreseptoriantagonisti maravirokki.

Resistanssi

Solukulttuurissa

Etraviriiniresistentit kannat valittiin soluviljelmään, jotka olivat peräisin villityypin HIV-1:stä eri alkuperää ja alatyyppejä sekä NNRTI-resistentti HIV-1. Alentuneen etraviriiniherkkyyden kehittyminen vaati tyypillisesti useamman kuin yhden substituution käänteiskopioijaentsyymissä, joista seuraavat havaittiin useimmin: L100I, E138K, E138G, V179I, Y181C ja M230I.

Hoidon kokeneilla kohteilla

Vaiheen 3 tutkimuksissa TMC125-C206 ja TMC125-C216 substituutiot, jotka kehittyivät yleisimmin potilailla, joilla oli virologinen vajaatoiminta viikolla 48 Intelenceä sisältävään hoito-ohjelmaan, olivat V179F, V179I ja Y181C, jotka yleensä ilmenivät useiden muiden NNRTI-resistenssin taustalla. -liittyvät korvaukset. Kaikissa Intelencellä HIV-1-tartunnan saaneilla kokeissa havaittiin yleisimmin seuraavat substituutiot: L100I, E138G, V179F, V179I, Y181C ja H221Y. Muita NNRTI-resistenssiin liittyviä substituutioita, joita ilmeni etraviriinihoidolla alle 10 %:ssa virologisesti epäonnistuneista isolaateista, olivat K101E/H/P, K103N/R, V106I/M, V108I, Y181I, Y188L, V189I, N190S/C ja R356K. NNRTI-substituutioiden ilmaantuminen etraviriinihoidon yhteydessä vähensi herkkyyttä etraviriinille, ja etraviriiniherkkyyden mediaani oli 40-kertainen viitearvoon verrattuna ja mediaani 6-kertainen lähtötilanteeseen verrattuna.

Ristivastus

NNRTI-lääkkeiden välillä on havaittu ristiresistenssiä. Ristiresistenssi delavirdiinille, efavirentsille ja/tai nevirapiinille on odotettavissa virologisen epäonnistumisen jälkeen etraviriinia sisältävällä hoito-ohjelmalla. Virologinen epäonnistuminen rilpiviriiniä sisältävässä hoito-ohjelmassa ja rilpiviriiniresistenssin kehittyminen johtaa todennäköisesti ristiresistenssiin etraviriinille (ks. Hoitamattomat HIV-1-tartunnan saaneet henkilöt EDURANTin (rilpiviriinin) vaiheen 3 kokeissa alla). Ristiresistenssiä etraviriinille on havaittu virologisen epäonnistumisen jälkeen doraviriinia sisältävässä hoito-ohjelmassa ja doraviriiniresistenssin kehittyessä. Jotkut NNRTI-resistentit virukset ovat herkkiä etraviriinille, mutta genotyyppi- ja fenotyyppitestien pitäisi ohjata etraviriinin käyttöä (ks. Perustason genotyyppi/fenotyyppi ja virologiset tulosanalyysit alla).

Site-Directed NNRTI Mutant Virus

Etraviriini osoitti antiviraalista aktiivisuutta 55:tä 65 HIV-1-kannasta (85 %) vastaan ​​yksittäisillä aminohapposubstituutioilla RT-asemissa, jotka liittyvät NNRTI-resistenssiin, mukaan lukien yleisin K103N. Yksittäiset aminohapposubstituutiot, jotka liittyivät etraviriinin herkkyyden yli kolminkertaiseen vähenemiseen, olivat K101A, K101P, K101Q, E138G, E138Q, Y181C, Y181I, Y181T, Y181V ja M230L, ja näistä oli suurin Y311I:n väheneminen. -kertainen muutos EY:ssäviisikymmentäarvo) ja Y181V (17-kertainen muutos EC:ssä).viisikymmentäarvo). Mutanttikannoilla, jotka sisälsivät yhden NNRTI-resistenssiin liittyvän substituution (K101P, K101Q, E138Q tai M230L), oli ristiresistenssiä etraviriinin ja efavirentsin välillä. Suurimmalla osalla (39/61; 64 %) NNRTI-mutanttiviruksista, joissa oli 2 tai 3 aminohapposubstituutiota, jotka liittyvät NNRTI-resistenssiin, oli vähentynyt herkkyys etraviriinille (muutos yli 3 kertaa). Korkeimmat etraviriiniresistenssitasot havaittiin HIV-1:llä, joka sisälsi substituutioiden yhdistelmän V179F + Y181C (187-kertainen muutos), V179F + Y181I (123-kertainen muutos) tai V179F + Y181C + F227C (888-kertainen muutos). .

Kliiniset isolaatit

Etraviriini säilytti kerta-muutoksen, joka oli pienempi tai yhtä suuri kuin 3 verrattuna 60 %:iin 6171 NNRTI-resistentistä kliinisestä isolaatista. Samassa paneelissa delavirdiinille, efavirentsille ja/tai nevirapiinille resistenttien kliinisten isolaattien osuus (määritelty kertaiseksi muutokseksi niiden vastaavien biologisten raja-arvojen yläpuolella kokeessa) oli 79 %, 87 % ja 95 %. TMC125-C206:ssa ja TMC125-C216:ssa 34 %:lla lähtötilanteen isolaateista oli vähentynyt herkkyys etraviriinille (muutos yli 3 kertaa) ja 60 %, 69 % ja 78 % kaikista lähtötilanteen isolaateista oli resistenttejä delavirdiinille, efavirentsille ja nevirapiini, vastaavasti. Koehenkilöistä, jotka saivat etraviriinia ja joiden virologinen epäonnistuminen TMC125-C206:ssa ja TMC125-C216:ssa, 90 %, 84 % ja 96 % hoidon epäonnistumisen aikaan saaduista virusisolaateista oli resistenttejä delavirdiinille, efavirentsille ja nevirapiinille.

Hoitamattomat HIV-1-tartunnan saaneet henkilöt EDURANTin (rilpiviriinin) vaiheen 3 kokeissa

Tällä hetkellä ei ole saatavilla kliinisiä tietoja etraviriinin käytöstä potilailla, joilla rilpiviriiniä sisältävän hoito-ohjelman virologinen epäonnistuminen on todettu. Rilpiviriinin aikuisten kliinisessä kehitysohjelmassa havaittiin kuitenkin fenotyyppistä ristiresistenssiä rilpiviriinin ja etraviriinin välillä. Rilpiviriinin faasin 3 kliinisten tutkimusten yhdistetyissä analyyseissä 38 rilpiviriinin virologisen epäonnistumisen koehenkilöllä oli näyttöä HIV-1-kannoista, joilla oli genotyyppi- ja fenotyyppiresistenssi rilpiviriinille. Näistä koehenkilöistä 89 % (34 henkilöä) virologisesti epäonnistuneista isolaateista oli ristiresistenttejä etraviriinille fenotyyppitietojen perusteella. Näin ollen voidaan päätellä, että ristiresistenssi etraviriinille on todennäköistä virologisen epäonnistumisen ja rilpiviriiniresistenssin kehittymisen jälkeen. Katso lisätietoja EDURANTin (rilpiviriinin) valmisteyhteenvedosta.

Perustason genotyyppi/fenotyyppi ja virologiset tulosanalyysit

TMC125-C206:ssa ja TMC125-C216:ssa substituutioiden L100I, E138A, I167V, V179D, V179F, Y181I, Y181V tai G190S esiintyminen lähtötasolla liittyi heikentyneeseen virologiseen vasteeseen etraviriinille. Muita substituutioita, jotka liittyvät heikentyneeseen virologiseen etraviriinivasteeseen, kun vähintään 3 ylimääräistä 2008 IAS-USA:n määrittelemää NNRTI-substituutiota ovat A98G, K101H, K103R, V106I, V179T ja Y181C. K103N:n läsnäolo, joka oli yleisin NNRTI-substituutio TMC125-C206:ssa ja TMC125-C216:ssa lähtötilanteessa, ei vaikuttanut vasteeseen Intelence-haarassa. Kaiken kaikkiaan vasteet etraviriiniin laskivat, kun lähtötason NNRTI-substituutioiden määrä lisääntyi (näkyy niiden potilaiden osuutena, joiden viruskuorma oli alle 50 plasman HIV-RNA-kopiota/ml viikolla 48) (taulukko 10).

Taulukko 10: Niiden potilaiden osuus, joilla oli alle 50 HIV-1 RNA -kopiota/ml viikolla 48 IAS-USA:n määrittämien NNRTI-substituutioiden perusmäärän mukaan * yhdistetyn TMC125-C206:n ja TMC125-C216:n ei-VF-poissuljetussa populaatiossa
ENF: enfuvirtidi
*
2008 IAS-USA määritellyt korvaukset = V90I, A98G, L100I, K101E/H/P, K103N, V106A/I/M, V108I, E138A, V179D/F/T, Y181C/I/V, Y188C/90/A /S, P225H, M230L
# IAS-USA:n määrittelemät NNRTI-korvaukset * Etraviriini
N = 561
Uudelleen käytetty/ei käytetty ENF uudelleen NFE
Kaikki alueet 61 % (254/418) 76 % (109/143)
0 68 % (52/76) 95 % (20/21)
yksi 67 % (72/107) 77 % (24/31)
kaksi 64 % (75/118) 86 % (38/44)
3 55 % (36/65) 62 % (16/26)
≧ 4 37 % (19/52) 52 % (21.11.)
Plasebo
N = 592
Kaikki alueet 34 % (147/435) 59 % (93/157)

Taulukossa 11 on esitetty etraviriinin lähtötilanteen fenotyypin perusteella arvioidut vasteluvut. Nämä lähtötilanteen fenotyyppiryhmät perustuvat valittuihin kohdepopulaatioihin TMC125-C206:ssa ja TMC125-C216:ssa, eikä niiden ole tarkoitus edustaa lopullisia kliinisen herkkyyden raja-arvoja Intelencelle. Tiedot on tarkoitettu antamaan kliinikoille tietoa virologisen onnistumisen todennäköisyydestä perustuen hoitoa edeltäneeseen herkkyyteen etraviriinille aiemmin hoidettujen potilaiden osalta.

Taulukko 11: Niiden potilaiden osuus, joilla oli alle 50 HIV-1 RNA-kopiota/ml viikolla 48 lähtötilanteen fenotyypin ja ENF-käytön mukaan yhdistetyssä TMC125-C206- ja TMC125-C216-tutkimuksessa *
ENF: enfuvirtidi
*
Ei-VF poissuljettu analyysi
Taita Muutos Etraviriini
N = 559
Uudelleen käytetty/ei käytetty ENF uudelleen NFE Kliininen vastealue
Kaikki alueet 61 % (253/416) 76 % (109/143) Yleinen vastaus
0–3 69 % (188/274) 83 % (75/90) Korkeampi kuin kokonaisvastaus
> 3-13 50 % (39/78) 66 % (25/38) Alempi kuin kokonaisvastaus
> 13 41 % (26/64) 60 % (15.9.) Alempi kuin kokonaisvastaus
Plasebo
N = 583
Kaikki alueet 34 % (145/429) 60 % (92/154)

Taulukossa 12 näkyy virologisten vasteen saaneiden (viruskuorma alle 50 HIV-1 RNA-kopiota/ml) taustahoidon fenotyyppisen herkkyyspisteytyksen (PSS) perusteella.

Taulukko 12: Virologinen vaste (viruskuormitus alle 50 HIV-1 RNA-kopiota/ml) viikolla 48 fenotyyppisen herkkyyspisteen (PSS) perusteella TMC125-C206- ja TMC125-C216-populaatiossa, joka ei ole VF-poistettu
PSS * Älykkyys + BR
N = 559
Placebo + BR
N = 586
*
Fenotyyppisen herkkyyden pistemäärä (PSS) määriteltiin niiden aktiivisten antiretroviraalisten lääkkeiden kokonaismääränä taustahoidossa, joille potilaan lähtötilanteen virusisolaatti osoitti herkkyyttä fenotyyppisissä resistenssitesteissä. Jokainen taustahoidon lääkeaine pisteytettiin 1 tai 0 sen mukaan, katsottiinko virusisolaatti olevan herkkä tai resistentti tälle lääkkeelle, vastaavasti. PSS:n laskennassa darunaviiri laskettiin herkäksi antiretroviraaliseksi lääkkeeksi, jos FC oli pienempi tai yhtä suuri kuin 10; ENF laskettiin herkäksi antiretroviraaliseksi lääkkeeksi, jos sitä ei ollut aiemmin käytetty. Älykkyyttä ei sisällytetty tähän laskelmaan.
0 43 % (40/93) 5 % (5/95)
yksi 61 % (125/206) 28 % (64/226)
kaksi 77 % (114/149) 59 % (97/165)
≧ 3 75 % (83/111) 72 % (72/100)

Ei-kliininen toksikologia

Karsinogeneesi, mutageneesi, hedelmällisyyden heikkeneminen

Karsinogeneesi

Etraviriinin karsinogeenisuus arvioitiin antamalla hiirille ja rotille suun kautta letkulla noin 104 viikon ajan. Päivittäiset annokset 50, 200 ja 400 mg/kg annettiin hiirille ja annokset 70, 200 ja 600 mg/kg annettiin rotille noin 41-52 viikon alkujakson aikana. Suuria ja keskisuuria annoksia säädettiin sittemmin siedettävyyden vuoksi ja niitä pienennettiin 50 % hiirillä ja 50-66 % rotilla, jotta tutkimukset saatiin päätökseen. Hiiritutkimuksessa hoidetuilla naarailla havaittiin tilastollisesti merkitsevää lisääntymistä hepatosellulaarisen karsinooman ja hepatosellulaaristen adenoomien tai yhdistettyjen hepatosellulaaristen karsinoomien ilmaantuvuuksissa. Rottatutkimuksessa ei havaittu tilastollisesti merkitsevää lisääntymistä kasvainlöydöksissä kummallakaan sukupuolella. Näiden hiirten maksakasvainlöydösten merkitystä ihmisille ei tunneta. Koska formulaatio on siedettävä näissä jyrsijätutkimuksissa, suurimmat systeemiset lääkealtistukset, jotka saavutettiin testatuilla annoksilla, olivat alhaisemmat kuin ihmisillä kliinisellä annoksella (400 mg/vrk), ja eläimen ja ihmisen AUC-suhteet olivat 0,6-kertaiset (hiiret). ) ja 0,2-0,7-kertaisesti (rotat).

Mutageneesi

Etraviriinin testitulos negatiivinen vuonnain vitroAmesin käänteismutaatiomääritys,in vitrokromosomipoikkeavuusmääritys ihmisen lymfosyyteissä jain vitroklastogeenisuus hiiren lymfoomamääritys, testattu metabolisen aktivaatiojärjestelmän puuttuessa ja läsnä ollessa. Etraviriini ei aiheuttanut kromosomivaurioitaeläämikrotumatesti hiirillä.

Hedelmällisyyden heikkeneminen

Vaikutuksia hedelmällisyyteen ja varhaiseen alkionkehitykseen ei havaittu, kun etraviriinia testattiin rotilla emoille annoksilla 500 mg/vrk asti, mikä johti systeemiseen lääkealtistukseen ihmisen suositeltuun annokseen (400 mg/vrk) asti.

Kliiniset tutkimukset

Hoitoa kokeneet aikuiset

Intelencen kliininen teho on johdettu 48 viikon tietojen analyyseistä kahdesta meneillään olevasta, satunnaistetusta, kaksoissokkoutetusta, lumekontrolloidusta, vaiheen 3 tutkimuksesta, TMC125-C206 ja TMC125-C216 (DUET-1 ja DUET-2) potilailla, joilla on yksi tai useampi NNRTI-resistenssiin liittyvä substituutio. Nämä kokeet ovat suunnittelultaan identtisiä, ja alla olevat tulokset ovat yhdistettyjä tietoja kahdesta kokeesta.

TMC125-C206 ja TMC125-C216 ovat vaiheen 3 tutkimuksia, jotka on suunniteltu arvioimaan Intelencen turvallisuutta ja antiretroviraalista aktiivisuutta yhdistettynä taustahoitoon (BR) verrattuna lumelääkkeeseen yhdessä BR:n kanssa. Tukikelpoiset koehenkilöt olivat aiemmin hoidettuja HIV-1-infektoituneita henkilöitä, joiden plasman HIV-1 RNA:ta oli yli 5 000 kopiota/ml ja jotka olivat saaneet antiretroviraalista hoitoa vähintään 8 viikon ajan. Lisäksi koehenkilöillä oli yksi tai useampi NNRTI-resistenssiin liittyvä substituutio seulonnassa tai aikaisemmassa genotyyppianalyysissä ja vähintään kolme seuraavista primaarisista PI-substituutioista seulonnassa: D30N, V32I, L33F, M46I/L, I47A/V, G48V, I50L/V, V82A/F/L/S/T, I84V, N88S tai L90M. Satunnaistaminen ositettiin ENF:n aiotun käytön perusteella BR:ssä, aiemman darunaviirin/ritonaviirin käytön ja viruskuorman seulonnan perusteella. Virologinen vaste määriteltiin HIV-1 RNA:ksi alle 50 kopiota/ml viikolla 48.

Kaikki tutkimushenkilöt saivat darunaviiria/ritonaviiria osana BR:ään ja vähintään kahta muuta tutkijan valitsemaa antiretroviraalista lääkettä (N[t]RTI:t ENF:n kanssa tai ilman). Älykkyydellä hoidetuista koehenkilöistä 25,5 % käytti ENF:ää ensimmäistä kertaa (uudelleen) ja 20,0 % uudelleenkäytetty ENF. Lumehoitoa saaneista 26,5 % käyttiuudelleenENF ja 20,4 % uudelleenkäytetty ENF.

TMC125-C206:n ja TMC125-C216:n yhdistetyssä analyysissä demografiset ja lähtötilanteen ominaisuudet olivat tasapainossa Intelence- ja lumeryhmien välillä (taulukko 13). Taulukko 13 näyttää valitut demografiset ja perussairausominaisuudet koehenkilöistä Intelence- ja lumelääkeryhmissä.

Taulukko 13: Koehenkilöiden demografiset ja perussairauksien ominaisuudet (yhdistetty analyysi TMC125-C206 ja TMC125-C216)--
Älykkyys + BR
N = 599
Placebo + BR
N = 604
RAS:t = resistenssiin liittyvät korvaukset, BR = taustahoito, FC = kertainen muutos EC:ssäviisikymmentä
*
IAS-USA:n ensisijaiset PI-korvaukset [elokuu/syyskuu 2007]: D30N, V32I, L33F, M46I/L, I47A/V, G48V, I50L/V, I54L/M, L76V, V82A/F/L/S/T, I84V , N88S, L90M
Tibotec NNRTI RAS:t [kesäkuu 2008]: A98G, V90I, L100I, K101E/H/P/Q, K103H/N/S/T, V106A/M/I, V108I, E138A/G/K/Q, V179D/E/ F/G/I/T, Y181C/I/V, Y188C/H/L, V189I, G190A/C/E/Q/S, H221Y, P255H, F227C/L, M230I/L, P236L, K238N/T, Y318F
PSS laskettiin taustaterapialle (määritettynä päivänä 7). Prosenttiosuudet perustuvat niiden koehenkilöiden lukumäärään, joilla on saatavilla fenotyyppitietoja. Fuusioestäjille (enfuvirtidi) koehenkilöiden katsottiin olevan resistenttejä, jos lääkettä käytettiin edellisessä hoidossa lähtötasoon asti. Älykkyys ei sisälly tähän laskelmaan.
Demografiset ominaisuudet
Mediaani-ikä, vuodet (väli) 46
(18–77)
Neljä viisi
(18–72)
seksiä
Uros 90,0 % 88,6 %
Nainen 10,0 % 11,4 %
Rotu
Valkoinen 70,1 % 69,8 %
Musta 13,2 % 13,0 %
latinalaisamerikkalainen 11,3 % 12,2 %
aasialainen 1,3 % 0,6 %
Muut 4,1 % 4,5 %
Taudin perusominaisuudet
Mediaani lähtötason plasma HIV-1 RNA (alue), log10kopiota/ml 4.8
(2,7–6,8)
4.8
(2,2–6,5)
Prosenttiosuus potilaista, joilla on lähtötilanteessa viruskuorma:
<30,000 copies/mL 27,5 % 28,8 %
≧ 30 000 kopiota/ml ja<100,000 copies/mL 34,4 % 35,3 %
≧ 100 000 kopiota/ml 38,1 % 35,9 %
Mediaani lähtötason CD4+-solumäärä (alue), soluja/mm3 99
(1–789)
109
(0–912)
Niiden koehenkilöiden prosenttiosuus, joilla on lähtötilanteessa CD4+-solujen määrä:
<50 cells/mm3 35,6 % 34,7 %
≧ 50 solua/mm3ja<200 cells/mm3 34,8 % 34,5 %
≧ 200 solua/mm3 29,6 % 30,8 %
Primaaristen PI-substituutioiden mediaani (alue). * 4
(0–7)
4
(0–8)
Aiemmin NNRTI-lääkkeitä käyttäneiden henkilöiden prosenttiosuus:
0 8,2 % 7,9 %
yksi 46,9 % 46,7 %
> 1 44,9 % 45,4 %
Niiden potilaiden prosenttiosuus, jotka ovat aiemmin käyttäneet seuraavia NNRTI-lääkkeitä:
efavirentsi 70,3 % 72,5 %
Nevirapiini 57,1 % 58,6 %
Delavirdiini 13,7 % 12,6 %
NNRTI RAS:ien mediaanimäärä (alue). kaksi
(0–8)
kaksi
(0–7)
Seuraavien NNRTI-lääkkeiden viruksen taittuman mediaanimuutos:
Delavirdiini 27.3 26.1
efavirentsi 63.9 45.4
Etraviriini 1.6 1.5
Nevirapiini 74.3 74,0
Niiden potilaiden prosenttiosuus, jotka ovat aiemmin käyttäneet fuusionestäjää 39,6 % 42,2 %
Niiden koehenkilöiden prosenttiosuus, joilla on taustahoidon fenotyyppisen herkkyyspistemäärä (PSS). /:
0 17,0 % 16,2 %
yksi 36,5 % 38,7 %
kaksi 26,9 % 27,8 %
≧ 3 19,7 % 17,3 %

Taulukossa 14 on esitetty tehokkuus viikolla 48 Intelence- ja plasebohaarojen koehenkilöillä yhdistetyissä TMC125-C206- ja TMC125-C216-tutkimuspopulaatioissa.

Taulukko 14: Hoitotulokset viikolla 48 (yhdistetty analyysi TMC125-C206 ja TMC125-C216)
Älykkyys + BR
N = 599
Placebo + BR
N = 604
BR = taustahoito
Virologiset reagoijat viikolla 48
Viruskuorma<50 HIV-1 RNA copies/mL
359 (60 %) 232 (38 %)
Virologiset epäonnistumiset viikolla 48
Viruskuorma ≧ 50 HIV-1 RNA -kopiota/ml
123 (21 %) 201 (33 %)
Kuolema 11 (2 %) 19 (3 ​​%)
Keskeytykset ennen viikkoa 48:
virologisten epäonnistumisten vuoksi 58 (10 %) 110 (18 %)
haittatapahtumien vuoksi 31 (5 %) 14 (2 %)
muista syistä johtuen 17 (3 %) 28 (5 %)

Viikolla 48 70,8 % Intelencellä hoidetuista koehenkilöistä saavutti HIV-1 RNA:n alle 400 kopiota/ml verrattuna 46,4 %:iin lumelääkettä saaneista. Plasman HIV-1 RNA:n keskimääräinen lasku lähtötasosta viikkoon 48 oli -2,23 log10kopiota/ml älykkyydellä hoidetuille koehenkilöille ja -1,46 log10kopiota/ml lumelääkettä saaneille koehenkilöille. Keskimääräinen CD4+-solumäärän nousu lähtötasosta Intelence-hoitoa saaneilla koehenkilöillä oli 96 solua/mm3ja 68 solua/mm3lumelääkettä saaneille henkilöille.

Tutkimuspopulaatiosta, joka joko käytti uudelleen tai ei käyttänyt ENF:ää, 57,4 % Intelence-hoitoa saaneista ja 31,7 % lumelääkettä saaneista saavutti HIV-1 RNA:n alle 50 kopiota/ml. ENF:ää käyttävästä tutkimuspopulaatiostauudelleen,67,3 % Intelence-hoitoa saaneista ja 57,2 % lumelääkettä saaneista saavutti HIV-1 RNA:n alle 50 kopiota/ml.

Hoitoon liittyviä CDC-luokan C tapahtumia esiintyi 4 %:lla Intelence-hoitoa saaneista ja 8,4 %:lla lumelääkettä saaneista.

Tutkimus TMC125-C227 oli satunnaistettu, tutkiva, aktiivisesti kontrolloitu, avoin, vaiheen 2b tutkimus. Tukikelpoiset koehenkilöt olivat aiemmin hoidettuja, HIV-1-infektoituneita henkilöitä, jotka eivät olleet saaneet PI-hoitoa, ja joilla oli genotyyppisiä todisteita NNRTI-resistenssistä seulonnassa tai aikaisemman genotyyppianalyysin perusteella. Virologinen vaste arvioitiin 116 potilaalla, jotka satunnaistettiin Intelenceen (59 potilasta) tai tutkijan valitsemaan PI:hen (57 potilasta), joille kullekin annettiin 2 tutkijan valitsemaa N(t)RTI:tä. Intelence-hoidetuilla koehenkilöillä oli alhaisemmat antiviraaliset vasteet, jotka liittyivät heikentyneeseen herkkyyteen N(t)RTI:ille ja Intelencelle verrattuna kontrolli-PI:llä hoidetuihin henkilöihin.

Hoidon kokeneet lapsipotilaat (2-vuotiaat alle 18-vuotiaat)

Intelencen tehokkuus kokeneemmille lapsipotilaille perustuu kahteen vaiheen 2 tutkimukseen, TMC125-C213 ja TMC125-C234/IMPAACT P1090.

Pediatriset koehenkilöt (6-vuotiaat alle 18-vuotiaat [TMC125-C213])

TMC125-C213, yksihaarainen, vaiheen 2 tutkimus, jossa arvioitiin Intelencen farmakokinetiikkaa, turvallisuutta, siedettävyyttä ja tehoa, otettiin mukaan 101 antiretroviraalista hoitoa aiemmin saanut HIV-1-tartunnan saanutta lapsipotilasta, jotka olivat iältään 6-vuotiaita - alle 18-vuotiaita ja painoivat vähintään 16 vuotta. kg. Tähän tutkimukseen kelpaavat koehenkilöt saivat antiretroviraalista hoito-ohjelmaa, jossa vahvistettiin plasman HIV-1 RNA:ta vähintään 500 kopiota/ml ja viruksen herkkyys Intelencelle seulonnassa.

Mediaani lähtötason plasma HIV-1 RNA oli 3,9 log10kopiota/ml, ja CD4+-solujen perustason mediaani oli 385 × 106soluja/mm3.

Viikolla 24 52 %:lla koehenkilöistä HIV-1-RNA:ta oli alle 50 kopiota millilitrassa. Niiden potilaiden osuus, joilla HIV-1 RNA:ta oli alle 400 kopiota/ml, oli 67 %. Keskimääräinen CD4+-solumäärän kasvu lähtötasosta oli 112 × 106soluja/mm3.

Pediatriset koehenkilöt (2-vuotiaat alle 6-vuotiaat [TMC125-C234/IMPAACT P1090])

TMC125-C234/IMPAACT P1090 on vaiheen 1/2 tutkimus, jossa arvioidaan Intelencen farmakokinetiikkaa, turvallisuutta, siedettävyyttä ja tehoa 20 antiretroviraalista hoitoa saaneella HIV-1-tartunnan saaneella lapsipotilaalla, joiden ikä on 2–6 vuotta. Tutkimukseen otettiin koehenkilöitä, joilla antiretroviraalisen hoidon virologinen epäonnistuminen oli vähintään 8 viikon hoidon jälkeen tai jotka olivat keskeyttäneet hoidon vähintään 4 viikoksi. Tutkimukseen osallistuneilla koehenkilöillä oli anamneesissa virologinen epäonnistuminen antiretroviraalisen hoito-ohjelman aikana, ja heillä vahvistettu HIV-1 RNA:n plasman viruskuorma oli yli 1 000 kopiota/ml ja heillä ei ollut näyttöä fenotyyppisestä resistenssistä etraviriinille seulonnassa.

Mediaani lähtötason plasma HIV-1 RNA oli 4,4 log10kopiota/ml, lähtötason CD4+-solujen mediaani oli 817,5 × 106soluja/mm3, ja CD4+:n lähtötason mediaaniprosentti oli 28 %.

Virologinen vaste, joka määriteltiin saavuttamaan plasman viruskuormitus alle 400 HIV-1 RNA -kopiota/ml, arvioitiin.

Tutkimushoitoon sisältyi etraviriini sekä optimoitu antiretroviraalisten lääkkeiden taustahoito. Etraviriinin lisäksi kaikki 20 potilasta saivat ritonaviiritehostettua proteaasi-inhibiittoria yhdessä 1 tai 2 NRTI:n kanssa (n=14) ja/tai yhdessä integraasi-inhibiittorin kanssa (n=7).

ei kivuliaita kuoppia peniksen akselilla

Viikon 24 analyysin aikaan seitsemäntoista koehenkilöä oli suorittanut vähintään 24 viikon hoidon tai lopettanut sen aikaisemmin. Viikolla 24 tutkimushenkilöiden osuus, joilla oli alle 400 HIV-1 RNA-kopiota/ml, oli 88 % (15/17), ja tutkimushenkilöiden osuus alle 50 HIV-1 RNA-kopiota/ml oli 50 % (7/ 14), niille, joilla on käytettävissä olevia tietoja. Plasman HIV-1 RNA:n mediaanimuutos lähtötasosta viikkoon 24 oli -2,14 log10kopiota/ml. Keskimääräinen CD4+-solumäärän nousu ja CD4+-prosenttisen kasvun mediaani perustasosta oli 298 × 106soluja/mm3ja 5 %.

Toimitus/varastointi ja käsittely

Intelence 25 mg tabletit ovat valkoisia tai luonnonvalkoisia, soikeita, jakouurteisia tabletteja, jotka sisältävät 25 mg etraviriinia. Jokaisen tabletin toisella puolella on kaiverrus 'TMC'.

Intelence 100 mg tabletit ovat valkoisia tai luonnonvalkoisia, soikeita tabletteja, jotka sisältävät 100 mg etraviriinia. Jokaisen tabletin toisella puolella on kaiverrus 'TMC125' ja toisella puolella '100'.

Intelence 200 mg tabletit ovat valkoisia tai luonnonvalkoisia, kaksoiskuperia, pitkulaisia ​​tabletteja, jotka sisältävät 200 mg etraviriinia. Jokaisen tabletin toisella puolella on kaiverrus 'T200'.

Intelence-tabletit on pakattu pulloihin seuraavassa kokoonpanossa:

  • 25 mg:n tabletit – 120 tabletin pullot (NDC 59676-572-01). Jokainen pullo sisältää 2 kuivausainepussia.
  • 100 mg:n tabletit – 120 tabletin pullot (NDC 59676-570-01). Jokainen pullo sisältää 3 kuivausainepussia.
  • 200 mg:n tabletit – 60 tabletin pullot (NDC 59676-571-01). Jokainen pullo sisältää 3 kuivausainepussia.

Säilytä Intelence-tabletit 25 °C:ssa (77 °F); 15° - 30°C (59° - 86°F) sallitut retket [katso USP:n ohjaama huonelämpötila]. Säilytä alkuperäisessä pullossa. Pidä pullo tiiviisti suljettuna kosteudelta suojaamiseksi. Älä poista kuivausainepusseja.

Potilasneuvontatiedot

Kehota potilasta lukemaan FDA:n hyväksymä potilasmerkintä (potilastiedot).

Hallinto

Neuvo potilaita ottamaan Intelencea aterian jälkeen kahdesti päivässä säännöllisen annostusohjelman mukaisesti, koska unohtuneet annokset voivat johtaa resistenssin kehittymiseen. Ruoan tyyppi ei vaikuta etraviriinialtistukseen. Kerro potilaille, etteivät he ota enempää tai vähemmän kuin määrätty Intelence-annosta tai lopeta Intelence-hoitoa neuvottelematta lääkärin kanssa. Intelenceä tulee aina käyttää yhdessä muiden antiretroviraalisten lääkkeiden kanssa[katso Annostus ja antotapa (2.4) ].

Neuvo potilaita nielemään Intelence-tabletit kokonaisina nesteen, kuten veden kanssa. Pyydä potilaita olemaan pureskelematta tabletteja. Potilaat, jotka eivät pysty nielemään Intelence-tabletteja kokonaisina, voivat dispergoida tabletin (tabletit) veteen. Potilasta tulee neuvoa toimimaan seuraavasti:

  • laita tabletit 5 ml:aan (1 tl) vettä tai vähintään niin paljon nestettä, että lääkitys peittyy,
  • sekoita hyvin, kunnes vesi näyttää maitomaiselta,
  • lisää noin 15 ml (1 ruokalusikallinen) nestettä. Vettä voidaan käyttää, mutta appelsiinimehu tai maito voivat parantaa makua. Potilaat eivät saa laittaa tabletteja appelsiinimehuun tai maitoon lisäämättä ensin vettä. Lämpimien (lämpötila yli 104 °F [yli 40 °C]) tai hiilihapollisten juomien käyttöä tulee välttää.
  • juo seos heti,
  • huuhtele lasi useita kertoja appelsiinimehulla, maidolla tai vedellä ja niele huuhtelu kokonaan joka kerta varmistaaksesi, että potilas ottaa koko annoksen.

Vakavat ihoreaktiot

Kerro potilaille, että Intelencen käytön yhteydessä on raportoitu vakavaa ja mahdollisesti hengenvaarallista ihottumaa. Ihottumaa on raportoitu yleisimmin 6 ensimmäisen hoitoviikon aikana. Neuvo potilaita ottamaan välittömästi yhteyttä terveydenhuollon tarjoajaan, jos he saavat ihottumaa. Neuvo potilaita lopettamaan välittömästi Intelencen käyttö ja hakeutumaan lääkärin hoitoon, jos heille ilmaantuu ihottuma, johon liittyy jokin seuraavista oireista, sillä se voi olla merkki vakavammasta reaktiosta, kuten Stevens-Johnsonin oireyhtymä, toksinen epidermaalinen nekrolyysi tai vaikea yliherkkyys: kuume, yleinen huonovointisuus, äärimmäinen väsymys, lihas- tai nivelkivut, rakkulat, suuvauriot, silmätulehdus, kasvojen turvotus, silmien, huulten, suun turvotus, hengitysvaikeudet ja/tai maksaongelmien merkkejä ja oireita (esim. iho tai silmänvalkuaiset, tumma tai teenvärinen virtsa, vaaleat ulosteet/suoliliikkeet, pahoinvointi, oksentelu, ruokahaluttomuus tai kipu, särky tai herkkyys oikealla kylkiluiden alla). Potilaiden tulee ymmärtää, että jos vakavaa ihottumaa ilmenee, heitä seurataan tarkasti, laboratoriokokeet määrätään ja asianmukainen hoito aloitetaan.[katso Varoitukset ja varotoimet (5.1) ].

Huumeiden vuorovaikutukset

Älykkyys voi olla vuorovaikutuksessa monien huumeiden kanssa; kehota siksi potilaita ilmoittamaan terveydenhuollon tarjoajalleen muiden reseptilääkkeiden tai reseptivapaiden lääkkeiden tai kasviperäisten tuotteiden, mukaan lukien mäkikuisman, käytöstä[katso Varoitukset ja varotoimet (5.2) ].

Immuunijärjestelmän palautumisoireyhtymä

Neuvo potilaita ilmoittamaan terveydenhuollon tarjoajalleen välittömästi kaikista infektion oireista, sillä joillakin potilailla, joilla on pitkälle edennyt HIV-infektio (AIDS), voi ilmaantua aikaisempien infektioiden tulehduksen merkkejä ja oireita pian HIV-hoidon aloittamisen jälkeen.[katso Varoitukset ja varotoimet (5.3) ].

Rasvan uudelleenjako

Kerro potilaille, että kehon rasvan uudelleen jakautumista tai kertymistä saattaa tapahtua potilailla, jotka saavat antiretroviraalista hoitoa, mukaan lukien Intelence, ja että näiden tilojen syytä ja pitkäaikaisia ​​terveysvaikutuksia ei tällä hetkellä tunneta[katso Varoitukset ja varotoimet (5.4) ].

Raskausrekisteri

Kerro potilaille, että on olemassa antiretroviraalinen raskausrekisteri Intelencelle altistuneiden raskaana olevien henkilöiden sikiön seuraamiseksi[katso Käyttö tietyissä populaatioissa (8.1) ].

Imetys

Ohjeista HIV-1-tartunnan saaneita äitejä olemaan imettämättä, koska HIV-1 voi tarttua vauvaan äidinmaidon mukana[katso Käyttö tietyissä populaatioissa (8.2) ].

Belgian tuote

Valmiin tuotteen valmistaja:
Janssen Cilag S.p.A., Latina, Italia
Tai
Janssen Ortho LLC, Gurabo, PR 00778

Valmistettu:
Janssen Therapeutics, Division of Janssen Products, LP, Titusville NJ 08560
© 2008 Janssen Pharmaceutical Companies

Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto on hyväksynyt nämä potilastiedot. Tarkistettu heinäkuussa 2019

POTILASTIEDOT
Älykkyys®(puhelimessa)
(etraviriini)
tabletteja

Tärkeää: Kysy terveydenhuollon tarjoajalta tai apteekista lääkkeistä, joita ei pidä ottaa Intelencen kanssa. Katso lisätietoja osiosta ' Mitä minun pitäisi kertoa terveydenhuollon tarjoajalleni ennen Intelencen ottamista? '

Mikä on Intelence?

Intelence on reseptilääke, jota käytetään ihmisen immuunikatovirus-1 (HIV-1) -infektion hoitoon yhdessä muiden HIV-1-lääkkeiden kanssa aikuisilla ja vähintään 2-vuotiailla lapsilla, jotka ovat aiemmin käyttäneet HIV-1-lääkkeitä. .

HIV-1 on virus, joka aiheuttaa AIDSin (hankitun immuunikato-oireyhtymän).

Intelenceä ei suositella käytettäväksi alle 2-vuotiaille lapsille.

Mitä minun pitäisi kertoa terveydenhuollon tarjoajalleni ennen Intelencen ottamista?

Ennen kuin otat Intelencen, kerro terveydenhuollon tarjoajallesi kaikista sairauksistasi, mukaan lukien jos:

  • sinulla on maksaongelmia, mukaan lukien hepatiitti B tai C.
  • olet raskaana tai suunnittelet raskautta. Kerro terveydenhuollon tarjoajallesi, jos tulet raskaaksi Intelence-hoidon aikana.
    Raskausrekisteri:Ihmisille, jotka käyttävät Intelenceä raskauden aikana, on raskausrekisteri. Tämän rekisterin tarkoituksena on kerätä tietoja sinun ja vauvasi terveydestä. Keskustele terveydenhuollon tarjoajasi kanssa siitä, kuinka voit osallistua tähän rekisteriin.
  • imetät tai aiot imettää. Älä imetä, jos käytät Intelenceä.
    • Älä imetä, jos sinulla on HIV-1, koska sinulla on riski siirtää HIV-1 lapsellesi.
    • Älykkyys voi siirtyä lapsellesi rintamaidossa.
    • Keskustele terveydenhuollon tarjoajan kanssa parhaasta tavasta ruokkia vauvasi.

Kerro terveydenhuollon tarjoajallesi kaikista käyttämistäsi lääkkeistä,mukaan lukien resepti- ja käsikauppalääkkeet, vitamiinit ja yrttilisät.

Jotkut lääkkeet voivat olla vuorovaikutuksessa Intelencen kanssa. Pidä luetteloa lääkkeistäsi ja näytä se terveydenhuollon tarjoajalle ja apteekkihenkilökunnalle, kun hankit uuden lääkkeen.

  • Voit pyytää terveydenhuollon tarjoajaltasi tai apteekista luettelon lääkkeistä, jotka ovat vuorovaikutuksessa Intelencen kanssa.
  • Älä aloita uutta lääkettä kertomatta asiasta terveydenhuollon tarjoajalle.Terveydenhuollon tarjoaja voi kertoa sinulle, onko Intelencen ottaminen muiden lääkkeiden kanssa turvallista.

Miten minun pitäisi ottaa Intelence?

  • Pysy terveydenhuollon tarjoajasi hoidossa Intelence-hoidon aikana.
  • Ota Intelence-tabletit joka päivä juuri sen verran kuin terveydenhuollon tarjoaja on määrännyt.
  • Terveydenhuollon tarjoaja kertoo sinulle, kuinka monta Intelence-tablettia sinun tulee ottaa ja milloin sinun tulee ottaa ne. Keskustele terveydenhuollon tarjoajasi kanssa, jos sinulla on kysyttävää Intelencen ottamisesta.
  • Ota Intelence 2 kertaa päivässä.
  • Jos lapsesi ottaa Intelenceä, terveydenhuollon tarjoaja määrää oikean annoksen lapsesi painon perusteella.
  • Ota Intelence aina aterian jälkeen.Älä ota Intelenceä tyhjään vatsaan. Älykkyys ei välttämättä toimi yhtä hyvin, jos otat sen tyhjään vatsaan.
  • Älä muuta annostasi tai lopeta Intelencen käyttöä keskustelematta ensin terveydenhuollon tarjoajan kanssa.
  • Niele Intelence-tabletit kokonaisina nesteen, kuten veden kanssa. Älä pureskele tabletteja.
  • Jos et pysty nielemään Intelence-tabletteja kokonaisina, voit ottaa Intelence-annoksesi seuraavasti:
    Vaihe 1: Mittaa noin 5 ml (1 tl) vettä ja kaada se kuppiin.
    Vaihe 2: Aseta tabletit kuppiin, joka sisältää 5 ml vettä. Lisää tarvittaessa vettä niin, että tabletit peittyvät.Älä laita tabletteja muihin nesteisiin.
    Vaihe 3: Sekoita hyvin, kunnes vesi näyttää maitomaiselta.
    Vaihe 4: Lisää pieni määrä (noin 15 ml tai 1 ruokalusikallinen) nestettä. Vettä voidaan käyttää, mutta appelsiinimehun tai maidon lisääminen veden sijaan voi helpottaa ottamista. Älä käytä lämpimiä (lämpötila yli 104 °F tai 40 °C) tai hiilihapollisia juomia.
    Vaihe 5: Juo seos heti.
    Vaihe 6: Lisää appelsiinimehua, maitoa tai vettä kuppiin huuhdellaksesi kupin useita kertoja ja niele ne kokonaan joka kerta varmistaaksesi, että otat koko Intelence-annoksesi.
  • On tärkeää, että et jätä väliin Intelence-annoksia hoidon aikana.
  • Kun Intelence-tarjontasi alkaa olla vähissä, hanki lisää terveydenhuollon tarjoajalta tai apteekista. On tärkeää, että älykkyys ei lopu. HIV:n määrä veressäsi voi lisääntyä, jos lääke lopetetaan edes lyhyeksi ajaksi.
  • Jos otat liikaa Intelenceä, soita heti terveydenhuollon tarjoajallesi tai mene lähimpään ensiapuun.

Mitkä ovat Intelencen mahdolliset sivuvaikutukset?

Intelence voi aiheuttaa vakavia sivuvaikutuksia, mukaan lukien:

  • Vaikea ihottuma ja allergiset reaktiot.Ihottuma on Intelencen yleinen sivuvaikutus. Riski saada ihottumaa on suurempi naisilla. Harvoin ihottuma voi olla vakava ja johtaa kuolemaan. Vaikea ihottuma, johon liittyy rakkuloita tai ihon hilseilyä, myös suun tai silmien ympärillä, voi esiintyä useammin alle 18-vuotiailla lapsilla, jotka käyttävät Intelenceä yhdessä muiden HIV-1-lääkkeiden kanssa, kuin aikuisilla. Soita terveydenhuollon tarjoajalle heti, jos ihottumaa kehittyy; vakavia tapauksia voidaan joutua hoitamaan sairaalassa.

Jos saat ihottuman, johon liittyy jokin seuraavista oireista, lopeta Intelencen käyttö ja soita terveydenhuollon tarjoajalle tai hakeudu välittömästi lääkärin hoitoon:

  • kuume
  • yleisesti huono olo
  • äärimmäinen väsymys
  • lihas- tai nivelkipuja
  • rakkuloita tai haavaumia suussa
  • rakkuloita tai ihon hilseilyä
  • silmien punoitus tai turvotus
  • suun, huulten tai kasvojen turvotus
  • hengitysongelmia

Joskus allergiset reaktiot voivat vaikuttaa elimiin, kuten maksaan. Soita välittömästi terveydenhuollon tarjoajallesi, jos sinulla on jokin seuraavista maksaongelmien merkeistä tai oireista:

  • ihosi tai silmänvalkuaisten keltaisuus
  • tumma tai teenvärinen virtsa
  • vaaleat ulosteet (suolen liikkeet)
  • pahoinvointia tai oksentelua
  • ruokahalun menetys
  • kipua, särkyä tai arkuutta vatsan oikealla puolella
  • Muutokset immuunijärjestelmässäsi (immuunireaktion oireyhtymä)voi tapahtua, kun aloitat HIV-1-lääkkeiden käytön. Immuunijärjestelmäsi voi vahvistua ja alkaa taistella infektioita vastaan, jotka ovat olleet piilossa kehossasi pitkään. Soita välittömästi terveydenhuollon tarjoajallesi, jos sinulla alkaa ilmaantua uusia oireita HIV-1-lääkkeiden käytön aloittamisen jälkeen.
  • Muutokset kehon rasvassavoi tapahtua ihmisillä, jotka käyttävät HIV-1-lääkkeitä. Näihin muutoksiin voi sisältyä rasvan lisääntyminen yläselässä ja niskassa ('puhvelin kyssä'), rinnoissa ja vartalon keskiosassa (vartalo). Myös jaloista, käsivarsista ja kasvoista voi laskea rasvaa. Näiden ongelmien tarkkaa syytä ja pitkäaikaisia ​​terveysvaikutuksia ei tunneta.

Intelencen yleisimpiä sivuvaikutuksia aikuisilla ovat ihottuma sekä käsien tai jalkojen puutuminen, pistely tai kipu.

Intelencen yleisimmät sivuvaikutukset lapsilla ovat ihottuma ja ripuli.

Nämä eivät ole kaikki Intelencen mahdollisia sivuvaikutuksia.

Soita lääkärillesi saadaksesi lääketieteellisiä neuvoja sivuvaikutuksista. Voit ilmoittaa sivuvaikutuksista FDA:lle numerossa 1-800-FDA-1088.

Kuinka minun pitäisi säilyttää Intelence?

  • Säilytä Intelence-tabletteja huoneenlämmössä 20 - 25 °C (68–77 °F).
  • Säilytä Intelence alkuperäisessä pullossa.
  • Pidä pullo tiiviisti suljettuna Intelencen suojaamiseksi kosteudelta.
  • Intelence-pullo sisältää kuivausainepaketin, joka auttaa pitämään lääkkeesi kuivana (suojaa sitä kosteudelta). Pullo 25 mg tabletteja sisältää 2 kuivausainepakkausta. 100 mg:n ja 200 mg:n tablettien pullot sisältävät 3 kuivausainepakkausta. Säilytä kuivausainepakkaukset pullossa.Älä syö kuivausainepakkauksia.

Pidä Intelence ja kaikki lääkkeet poissa lasten ulottuvilta.

Yleistä tietoa Intelencen turvallisesta ja tehokkaasta käytöstä

Lääkkeitä määrätään toisinaan muihin kuin potilasohjeessa mainittuihin tarkoituksiin. Älä käytä Intelenceä sairauteen, johon sitä ei ole määrätty. Älä anna Intelenceä muille ihmisille, vaikka heillä olisi samat oireet kuin sinulla. Se voi vahingoittaa heitä. Voit kysyä terveydenhuollon tarjoajaltasi tai apteekista terveydenhuollon ammattilaisille kirjoitettua tietoa Intelencestä.

Mitä ainesosia Intelence sisältää?

Aktiivinen ainesosa:etraviriini.

25 mg ja 100 mg Intelence-tabletit sisältävät seuraavia inaktiivisia aineita:kolloidinen piidioksidi, kroskarmelloosinatrium, hypromelloosi, laktoosimonohydraatti, magnesiumstearaatti ja mikrokiteinen selluloosa.

200 mg Intelence-tabletit sisältävät seuraavia inaktiivisia aineita:kolloidinen piidioksidi, kroskarmelloosinatrium, hypromelloosi, magnesiumstearaatti, mikrokiteinen selluloosa ja piikiteinen mikrokiteinen selluloosa.

Belgian tuote
Valmiin tuotteen valmistaja:
Janssen Cilag S.p.A., Latina, IT
Tai
Janssen Ortho LLC, Gurabo, PR 00778
Valmistettu:
Janssen Therapeutics, Division of Janssen Products, LP, Titusville NJ 08560
© 2008, 2018 Janssen Pharmaceutical Companies

Lisätietoja saat soittamalla Janssen Products, LP numeroon 1-800-526-7736.

PÄÄNÄYTTÖPANEELI - 100 mg tablettipullon etiketti

120 tablettia
NDC59676-570-01

Älykkyys®
(etraviriini) tabletit

100 mg

Jokainen tabletti sisältää
100 mg etraviriinia.

Vain Rx

janssen

VAROITUS: Ota selvää lääkkeistä, jotka
EI pidä ottaa Intelencen kanssa®
terveydenhuollon tarjoajaltasi.

PÄÄNÄYTTÖPANEELI - 200 mg tablettipullon etiketti

60 tablettia
NDC59676-571-01

Älykkyys®
(etraviriini) tabletit

200 mg

Jokainen tabletti sisältää
200 mg etraviriinia.

Vain Rx

janssen

VAROITUS: Ota selvää lääkkeistä, jotka
EI pidä ottaa Intelencen kanssa®
terveydenhuollon tarjoajaltasi.

PÄÄNÄYTTÖPANEELI - 25 mg tablettipullon etiketti

120 tablettia
NDC59676-572-01

Älykkyys®
(etraviriini) tabletit

25 mg

Yksi tabletti sisältää 25 mg etraviriinia.

Vain Rx

VAROITUS: Ota selvää lääkkeistä, jotka
EI pidä ottaa Intelencen kanssa®
terveydenhuollon tarjoajaltasi.

Älykkyys
etraviriini tabletti
Tuotetiedot
Tuotetyyppi IHMISLÄÄKKEIDEN ETIKE Tuotekoodi (lähde) NDC: 59676-570
Hallintoreitti ORAALINEN DEA aikataulu
Aktiivinen ainesosa/aktiivinen osa
Ainesosan nimi Voiman perusta Vahvuus
etraviriini (etraviriini) etraviriini 100 mg
Ei-aktiiviset ainesosat
Ainesosan nimi Vahvuus
Piidioksidi
kroskarmelloosinatrium
hypromelloosi, määrittelemätön
laktoosimonohydraatti
magnesiumstearaatti
mikrokiteinen selluloosa
Tuotteen ominaisuudet
Väri VALKOINEN (valkoisesta luonnonvalkoiseen) Pisteet ei pisteitä
Muoto SOIKEA Koko 19 mm
Maku Jälkikoodi TMC125;100
Sisältää
Pakkaus
# Tuotekoodi Paketin kuvaus
yksi NDC:59676-570-01 120 TABLETTI 1 PULLOssa, MUOVIA
Markkinointitiedot
Markkinoinnin luokka Hakemuksen numero tai monografiaviite Markkinoinnin aloituspäivä Markkinoinnin päättymispäivä
NDA NDA022187 18.01.2008
Älykkyys
etraviriini tabletti
Tuotetiedot
Tuotetyyppi IHMISLÄÄKKEIDEN ETIKE Tuotekoodi (lähde) NDC: 59676-571
Hallintoreitti ORAALINEN DEA aikataulu
Aktiivinen ainesosa/aktiivinen osa
Ainesosan nimi Voiman perusta Vahvuus
etraviriini (etraviriini) etraviriini 200 mg
Ei-aktiiviset ainesosat
Ainesosan nimi Vahvuus
Piidioksidi
kroskarmelloosinatrium
hypromelloosi, määrittelemätön
magnesiumstearaatti
mikrokiteinen selluloosa
Tuotteen ominaisuudet
Väri VALKOINEN (valkoisesta luonnonvalkoiseen) Pisteet ei pisteitä
Muoto OVAL (kaksoiskupera, pitkänomainen) Koko 22 mm
Maku Jälkikoodi T200
Sisältää
Pakkaus
# Tuotekoodi Paketin kuvaus
yksi NDC:59676-571-01 60 TABLETTI 1 PULLOssa, MUOVIA
Markkinointitiedot
Markkinoinnin luokka Hakemuksen numero tai monografiaviite Markkinoinnin aloituspäivä Markkinoinnin päättymispäivä
NDA NDA022187 22.12.2010
Älykkyys
etraviriini tabletti
Tuotetiedot
Tuotetyyppi IHMISLÄÄKKEIDEN ETIKE Tuotekoodi (lähde) NDC: 59676-572
Hallintoreitti ORAALINEN DEA aikataulu
Aktiivinen ainesosa/aktiivinen osa
Ainesosan nimi Voiman perusta Vahvuus
etraviriini (etraviriini) etraviriini 25 mg
Ei-aktiiviset ainesosat
Ainesosan nimi Vahvuus
Piidioksidi
kroskarmelloosinatrium
hypromelloosi, määrittelemätön
laktoosimonohydraatti
magnesiumstearaatti
mikrokiteinen selluloosa
Tuotteen ominaisuudet
Väri VALKOINEN (valkoisesta luonnonvalkoiseen) Pisteet 2 kpl
Muoto SOIKEA Koko 12 mm
Maku Jälkikoodi TMC
Sisältää
Pakkaus
# Tuotekoodi Paketin kuvaus
yksi NDC:59676-572-01 120 TABLETTI 1 PULLOssa, MUOVIA
Markkinointitiedot
Markkinoinnin luokka Hakemuksen numero tai monografiaviite Markkinoinnin aloituspäivä Markkinoinnin päättymispäivä
NDA NDA022187 26.3.2012
Labeler -Janssen Products LP (804684207)
Perustaminen
Nimi Osoite ID/FEI Toiminnot
Janssen Pharmaceutica NV 400345889 API VALMISTUS(59676-570, 59676-571, 59676-572), ANALYYSI(59676-570, 59676-571, 59676-572)
Perustaminen
Nimi Osoite ID/FEI Toiminnot
Janssen Cilag SpA 542797928 VALMISTUS (59676-570, 59676-571, 59676-572), ANALYYSI (59676-570, 59676-571, 59676-572)
Perustaminen
Nimi Osoite ID/FEI Toiminnot
Janssen Pharmaceutica NV 370005019 ANALYYSI(59676-570, 59676-571, 59676-572)
Perustaminen
Nimi Osoite ID/FEI Toiminnot
Johnson ja Johnson Private Limited 677603030 ANALYYSI(59676-570, 59676-571, 59676-572)
Perustaminen
Nimi Osoite ID/FEI Toiminnot
Janssen Pharmaceuticals, Inc 063137772 ANALYYSI(59676-570, 59676-571, 59676-572)
Perustaminen
Nimi Osoite ID/FEI Toiminnot
JANSSEN ORTHO LLC 805887986 VALMISTUS(59676-571), ANALYYSI(59676-571)
Janssen Products LP