Atovaquone Suspensio

Annosmuoto: oraalinen suspensio
Huumeiden luokka: Erilaiset antibiootit




Lääketieteellisesti tarkastettukirjoittaja Drugs.com. Päivitetty viimeksi 1.6.2021.

Tällä sivulla
Laajentaa

Atovaquone-suspension indikaatiot ja käyttö

Pneumocystis jirovecii -keuhkokuumeen ehkäisy

Atovaquone oraalisuspensio on tarkoitettu estämäänPneumocystis jiroveciikeuhkokuume (PCP) aikuisilla ja nuorilla (13-vuotiailla ja sitä vanhemmilla), jotka eivät siedä trimetopriimisulfametoksatsolia (TMP-SMX).







Lievän tai keskivaikean Pneumocystis jirovecii -keuhkokuumeen hoito

Atovakoni-oraalisuspensio on tarkoitettu lievän tai keskivaikean PCP:n akuuttiin oraaliseen hoitoon aikuisille ja nuorille (13-vuotiaille ja sitä vanhemmille), jotka eivät siedä TMP-SMX:ää.

Käyttörajoitukset

Kliininen kokemus atovakonista PCP:n hoidossa on rajoittunut henkilöihin, joilla on lievä tai kohtalainen PCP (alveolaaristen valtimoiden happidiffuusiogradientti [(A-a)DO)kaksi] ≦45 mm Hg). Vakavampien PCP-jaksojen hoitoa atovakonilla ei ole tutkittu. Atovakvonin tehoa ei myöskään ole tutkittu potilailla, joiden TMP-SMX-hoito epäonnistuu.





Atovakonisuspension annostus ja anto

Annostus P. jirovecii -keuhkokuumeen ehkäisyyn

Suositeltu suun kautta otettava annos on 1500 mg (10 ml) kerran vuorokaudessa ruoan kanssa.

Annostus lievän tai keskivaikean P. jirovecii -keuhkokuumeen hoitoon

Suositeltu suun kautta otettava annos on 750 mg (5 ml) kahdesti vuorokaudessa (päivän kokonaisannos = 1 500 mg) ruoan kanssa 21 päivän ajan.





Tärkeät hallintaohjeet

Anna atovakoni-oraalisuspensio ruoan kanssa välttääksesi alhaisemmat plasman atovakonipitoisuudet, jotka voivat rajoittaa hoitovastetta[katso Varoitukset ja varotoimet ( 5.1), Kliininen farmakologia ( 12.3 )].

Atovaquone-oraalisuspensiopullo





Ravista pulloa kevyesti ennen suositellun annoksen antamista.

Annostusmuodot ja vahvuudet

Atovaquone oraalinen suspensio, USP on keltainen homogeeninen suspensio, joka sisältää 750 mg atovakoni USP:tä 5 ml:ssa. Atovaquone oraalisuspensio, USP, toimitetaan 210 ml:n pulloissa.





Vasta-aiheet

Atovakoni-oraalisuspensio on vasta-aiheinen potilaille, joille kehittyy tai on aiemmin esiintynyt yliherkkyysreaktioita (esim. angioödeema, bronkospasmi, kurkun kireys, nokkosihottuma) atovakonille tai jollekin atovakoni-oraalisuspension aineosalle.

Varoitukset ja varotoimet

Rajoittuneen suun kautta imeytymisen riski

Suun kautta annetun atovakoni-oraalisuspension imeytyminen on rajallista, mutta se voi lisääntyä merkittävästi, kun lääke otetaan ruoan kanssa. Jos atovakoni-oraalisuspensiota ei anneta ruoan kanssa, plasman atovakonipitoisuudet voivat laskea ja hoitovaste voi rajoittaa. Harkitse hoitoa muilla lääkeaineilla potilailla, joilla on vaikeuksia ottaa atovakoni-oraalisuspensiota ruoan kanssa tai potilailla, joilla on maha-suolikanavan häiriöt, jotka voivat rajoittaa suun kautta otettavien lääkkeiden imeytymistä[katso kliininen farmakologia ( 12.3 )].

Maksatoksisuus

Atovakvonilla hoidetuilla potilailla on raportoitu kolestaattista hepatiittia, kohonneita maksaentsyymiarvoja ja kuolemaan johtanutta maksan vajaatoimintaa[katso Haittavaikutukset ( 6.2 )].

Jos hoidetaan potilaita, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta, seuraa potilaita tarkasti atovakonin oraalisuspension antamisen jälkeen.

Haittavaikutukset

Seuraavia haittavaikutuksia käsitellään muissa merkintöjen osissa:

  • Maksatoksisuus[katso Varoitukset ja varotoimet ( 5.2 )].

Kokemus kliinisistä kokeista

Koska kliiniset tutkimukset suoritetaan hyvin vaihtelevissa olosuhteissa, lääkkeen kliinisissä tutkimuksissa havaittuja haittavaikutuksia ei voida verrata suoraan toisen lääkkeen kliinisissä tutkimuksissa havaittuihin nopeuksiin, eivätkä ne välttämättä kuvasta käytännössä havaittuja nopeuksia.

Lisäksi, koska monilla koehenkilöillä, jotka osallistuivat kliinisiin atovakonin tutkimuksiin, oli edenneen ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) taudin komplikaatioita, oli usein vaikeaa erottaa atovakonin aiheuttamia haittavaikutuksia taustalla olevien lääketieteellisten sairauksien aiheuttamista haittavaikutuksista.

PCP-ehkäisykokeet

Kahdessa kliinisessä tutkimuksessa atovakonin oraalisuspensiota verrattiin dapsoniin tai aerosolisoituun pentamidiiniin HIV-1-tartunnan saaneilla nuorilla (13-18-vuotiailla) ja aikuisilla henkilöillä, joilla oli PCP-riski (CD4-luku).<200 cells/mm3tai aiempi PCP-jakso) eivätkä voi sietää TMP-SMX:ää.

kuinka paljon testosteronikokeet maksavat

Dapsonen vertaileva kokeilu:Dapsoni-vertailututkimuksessa (n = 1 057) suurin osa koehenkilöistä oli valkoisia (64 %), miehiä (88 %) ja sai PCP:n estohoitoa satunnaistuksen yhteydessä (73 %); keski-ikä oli 38 vuotta. Koehenkilöt saivat atovakonin oraalisuspensiota 1 500 mg kerran vuorokaudessa (n = 536) tai dapsonia 100 mg kerran vuorokaudessa (n = 521); altistuksen keston mediaani oli 6,7 ja 6,5 ​​kuukautta. Haittavaikutuksia koskevat tiedot kerättiin vain haittavaikutuksista, jotka vaativat hoidon lopettamista ja joita esiintyi samanlaisina esiintymistiheyksinä henkilöillä, joita hoidettiin atovakonioraalisuspensiolla tai dapsonilla (taulukko 1). Koehenkilöistä, jotka eivät saaneet dapsonia tai atovakonia tutkimukseen osallistuessaan (n = 487), hoidon lopettamista vaativia haittavaikutuksia esiintyi 43 %:lla dapsonilla hoidetuista henkilöistä ja 20 %:lla potilaista, joita hoidettiin atovakonioraalisuspensiolla. Ruoansulatuskanavan haittavaikutuksia (pahoinvointia, ripulia ja oksentelua) ilmoitettiin useammin henkilöillä, joita hoidettiin atovakonioraalisuspensiolla (taulukko 1).

Taulukko 1. Prosenttiosuus (>2 %) potilaista, joilla on valikoituja haittavaikutuksia, jotka vaativat hoidon lopettamista Dapsonen vertailevassa PCP-ehkäisytutkimuksessa
Haittavaikutus
Kaikki aiheet
Atovaquone oraalisuspensio
1500 mg/päivä
(n = 536)
%
Dapsone
100 mg/päivä
(n = 521)
%
Ihottuma
6.3
8.8
Pahoinvointi
4.1
0.6
Ripuli
3.2
0.2
Oksentelu
2.2
0.6

Aerosolisoidun pentamidiinin vertailukoe:Aerosolimuotoisen pentamidiinin vertailevassa tutkimuksessa (n = 549) suurin osa koehenkilöistä oli valkoisia (79 %), miehiä (92 %) ja osallistui ensisijaisesti ennaltaehkäisyyn (58 %). keski-ikä oli 38 vuotta. Koehenkilöt saivat atovakonin oraalisuspensiota kerran vuorokaudessa annoksella 750 mg (n = 188) tai 1 500 mg (n = 175) tai saivat aerosolimuotoista pentamidiinia 300 mg joka 4. viikko (n = 186); altistuksen keston mediaani oli 6,2, 6 ja 7,8 kuukautta. Taulukossa 2 on yhteenveto kliinisistä haittavaikutuksista, joita raportoi ≧20 % potilaista, jotka saivat joko 1 500 mg:n annoksen atovakonin oraalisuspensiota tai aerosolisoitua pentamidiinia.

Ihottumaa esiintyi useammin henkilöillä, joita hoidettiin atovakonioraalisuspensiolla (46 %) kuin henkilöillä, joita hoidettiin aerosolisoidulla pentamidiinilla (28 %). Hoitoa rajoittavia haittavaikutuksia esiintyi 25 %:lla potilaista, joita hoidettiin atovakonin oraalisuspensiolla 1 500 mg kerran vuorokaudessa, ja 7 %:lla potilaista, joita hoidettiin aerosolisoidulla pentamidiinilla. Yleisimmät haittavaikutukset, jotka vaativat annoksen lopettamista ryhmässä, joka sai atovakonin oraalisuspensiota 1 500 mg kerran vuorokaudessa, olivat ihottuma (6 %), ripuli (4 %) ja pahoinvointi (3 %). Yleisin annoksen lopettamista vaatinut haittavaikutus aerosolimuotoista pentamidiinia saaneessa ryhmässä oli bronkospasmi (2 %).

Taulukko 2. Prosenttiosuus (≧20 %) potilaista, joilla on valikoituja haittavaikutuksia aerosolisoidun pentamidiinin vertailevassa PCP-ehkäisytutkimuksessa
Haittavaikutus
Atovaquone oraalisuspensio
1500 mg/päivä
(n = 175)
%
Aerosolisoitu
Pentamidiini
(n = 186)
%
Ripuli
42
35
Ihottuma
39
28
Päänsärky
28
22
Pahoinvointi
26
23
Kuume
25
18
Nuha
24
17

Muita reaktioita, joita esiintyi ≧10 %:lla potilaista, jotka saivat suositeltua atovakonin oraalisuspensiota (1500 mg kerran vuorokaudessa), olivat oksentelu, hikoilu, flunssaoireyhtymä, sinuiitti, kutina, unettomuus, masennus ja lihaskipu.

PCP-hoitokokeet

Turvallisuustiedot esitetään kahdesta atovakonitablettiformulaation kliinisestä tehokkuustutkimuksesta: 1) satunnaistettu kaksoissokkotutkimus, jossa verrattiin atovakonitabletteja TMP-SMX:ään potilailla, joilla on hankinnainen immuunikatooireyhtymä (AIDS) ja lievä tai kohtalainen PCP [(A-a) )TEHDÄkaksi] ≦45 mm Hg ja PaOkaksi≧60 mm Hg huoneilmassa; 2) satunnaistettu, avoin tutkimus, jossa verrattiin atovakonitabletteja suonensisäiseen (IV) pentamidiiniisetionaattiin potilailla, joilla on lievä tai kohtalainen PCP ja jotka eivät sietäneet trimetopriimiä tai sulfa-antimikrobisia aineita.

TMP-SMX:n vertaileva kokeilu:TMP-SMX-vertailututkimuksessa (n = 408) suurin osa koehenkilöistä oli valkoisia (66 %) ja miehiä (95 %); keski-ikä oli 36 vuotta. Koehenkilöt saivat atovakonia 750 mg (kolme 250 mg:n tablettia) 3 kertaa päivässä 21 päivän ajan tai TMP:tä 320 mg plus SMX 1 600 mg 3 kertaa päivässä 21 päivän ajan; altistuksen keston mediaani oli 21 ja 15 päivää.

Taulukossa 3 on yhteenveto kaikista kliinisistä haittavaikutuksista, joita ≧ 10 % tutkimusväestöstä ilmoitti tekijästä riippumatta. Yhdeksän prosenttia atovakonia saaneista ja 24 prosenttia TMP-SMX:ää saaneista keskeytti hoidon haittavaikutuksen vuoksi. Kohteista, jotka lopettivat hoidon, 4 % atovakonia saaneista ja 8 % TMP-SMX-ryhmän potilaista keskeytti hoidon ihottuman vuoksi.

Haittavaikutusten ilmaantuvuus atovakonin oraalisuspension kanssa suositellulla annoksella (750 mg kahdesti vuorokaudessa) oli samanlainen kuin tablettimuodossa.

Taulukko 3. Prosenttiosuus (≧10 %) potilaista, joilla on valikoituja haittavaikutuksia TMP-SMX:n vertailevassa PCP-hoitotutkimuksessa
Haittavaikutus
Atovaquone-tabletit
(n = 203)
%
TMP-SMX
(n = 205)
%
Ihottuma (mukaan lukien makulopapulaarinen)
23
3. 4
Pahoinvointi
kaksikymmentäyksi
44
Ripuli
19
7
Päänsärky
16
22
Oksentelu
14
35
Kuume
14
25
Unettomuus
10
9

Kahdella prosentilla atovakonilla hoidetuista ja 7 prosentilla TMP-SMX:llä hoidetuista potilaista hoito keskeytettiin ennenaikaisesti ALT/AST-arvon nousun vuoksi.

Pentamidiinin vertailukoe:Pentamidiinin vertailevassa tutkimuksessa (n = 174) suurin osa ensisijaisen hoitotutkimuksen potilaista (n = 145) oli valkoisia (72 %) ja miehiä (97 %); keski-ikä oli 37 vuotta. Koehenkilöt saivat atovakonia 750 mg (kolme 250 mg:n tablettia) 3 kertaa päivässä 21 päivän ajan tai 3-4 mg/kg yksittäistä pentamidiiniisetionaattia IV-infuusiona päivittäin 21 päivän ajan; altistuksen keston mediaani oli 21 päivää ja 14 päivää.

Taulukossa 4 on yhteenveto kliinisistä haittavaikutuksista, jotka ≧ 10 % primaarihoitotutkimuksen populaatiosta on raportoinut tekijästä riippumatta. Harvemmat atovakonia saaneet potilaat ilmoittivat haittavaikutuksista kuin pentamidiinia saaneet henkilöt (63 % vs. 72 %). Kuitenkin vain 7 % koehenkilöistä keskeytti atovakonihoidon haittavaikutusten vuoksi, kun taas 41 % pentamidiinia saaneista henkilöistä keskeytti hoidon tästä syystä. Viidestä potilaasta, jotka lopettivat atovakonihoidon, 3 ilmoitti ihottumasta (4 %). Ihottuma ei ollut vakava missään aiheessa. Useimmin mainitut syyt pentamidiinihoidon keskeyttämiseen olivat hypoglykemia (11 %) ja oksentelu (9 %).

Taulukko 4. Prosenttiosuus (≧10 %) potilaista, joilla on valikoituja haittavaikutuksia pentamidiinin vertailevassa PCP-hoitotutkimuksessa (primaarinen hoitoryhmä)
Haittavaikutus
Atovaquone-tabletit
(n = 73)
%
Pentamidiini
(n = 71)
%
Kuume
40
25
Pahoinvointi
22
37
Ihottuma
22
13
Ripuli
kaksikymmentäyksi
31
Unettomuus
19
14
Päänsärky
18
28
Oksentelu
14
17
Yskä
14
yksi
Hiki
10
3
Kaulakoru, suullinen
10
3

Laboratorioarvojen poikkeavuus ilmoitettiin syynä hoidon keskeyttämiseen kahdella 73:sta atovakonia saaneesta potilaasta (3 %) ja 14:llä 71:stä pentamidiinia saaneesta potilaasta (20 %). Yhdellä atovakonia saaneella potilaalla (1 %) oli kohonneet kreatiniini- ja BUN-tasot ja yhdellä koehenkilöllä (1 %) kohonneet amylaasitasot. Tässä tutkimuksessa kohonneita amylaasipitoisuuksia esiintyi koehenkilöillä (8 % vs. 4 %), jotka saivat atovakonitabletteja tai pentamidiinia.

Markkinoinnin jälkeinen kokemus

Seuraavat haittavaikutukset on havaittu atovakonin oraalisuspension käytön aikana hyväksynnän jälkeen. Koska nämä reaktiot on raportoitu vapaaehtoisesti epävarman kokoisesta populaatiosta, ei ole aina mahdollista luotettavasti arvioida niiden esiintymistiheyttä tai määrittää syy-yhteyttä lääkealtistukseen.

Veri- ja imusolmukkeiden häiriöt

Methemoglobinemia, trombosytopenia.

Immuunijärjestelmän häiriöt

Yliherkkyysreaktiot, mukaan lukien angioödeema, bronkospasmi, kurkun kireys ja urtikaria.

Silmäsairaudet

Vortex-keratopatia.

Ruoansulatuskanavan häiriöt

Haimatulehdus.

Maksan ja sappien häiriöt

Hepatiitti, kuolemaan johtava maksan vajaatoiminta.

Ihon ja ihonalaisten kudosten häiriöt

Erythema multiforme, Stevens-Johnsonin oireyhtymä ja ihon hilseily.

Munuais- ja virtsatiehäiriöt

Akuutti munuaisten vajaatoiminta.

Huumeiden vuorovaikutukset

Rifampiini / Rifabutiini

Rifampiinin tai rifabutiinin ja atovakvonin oraalisuspension samanaikaisen annon tiedetään vähentävän atovakonin pitoisuuksia[katso kliininen farmakologia ( 12.3 )]. Atovakvonin oraalisuspension ja rifampiinin tai rifabutiinin samanaikaista antoa ei suositella.

Tetrasykliini

Tetrasykliinin ja atovakonin oraalisuspension samanaikainen anto on liitetty plasman atovakonipitoisuuksien laskuun[katso kliininen farmakologia ( 12.3 )].Varovaisuutta tulee noudattaa määrättäessä tetrasykliiniä samanaikaisesti atovakoni-oraalisuspension kanssa. Tarkkaile potilaita atovakvonin tehon mahdollisen heikkenemisen varalta, jos samanaikainen anto on tarpeen.

Metoklopramidi

Metoklopramidi saattaa vähentää atovakonin hyötyosuutta, ja sitä tulee käyttää vain, jos muita antiemeettejä ei ole saatavilla[katso kliininen farmakologia ( 12.3 )].

Indinavir

Atovakvonin ja indinaviirin samanaikainen anto ei aiheuttanut muutoksia vakaan tilan AUC- ja C-arvoissamaxindinaviiria, mutta johti C:n laskuunkaukaloindinaviiria[katso kliininen farmakologia ( 12.3 )].Varovaisuutta tulee noudattaa määrättäessä atovakoni-oraalisuspensiota indinaviirin kanssa, koska indinaviirin vähimmäispitoisuudet pienenevät. Potilaita on seurattava indinaviirin tehon mahdollisen heikkenemisen varalta, jos samanaikainen anto atovakonin oraalisuspension kanssa on välttämätöntä.

KÄYTTÖ TIETTYISSÄ POULUTIOISSA

Raskaus

Raskausluokka C

Ei ole olemassa riittäviä ja hyvin kontrolloituja tutkimuksia raskaana olevilla naisilla. Atovakonia tulee käyttää raskauden aikana vain, jos mahdollinen hyöty oikeuttaa sikiölle mahdollisesti aiheutuvan riskin. Atovakoni ei ollut teratogeeninen eikä aiheuttanut lisääntymistoksisuutta rotilla plasmapitoisuuksilla, jotka olivat jopa 2–3 kertaa arvioitu ihmisen altistus (annos 1 000 mg/kg/vrk rotilla). Atovakoni aiheutti emolle toksisuutta kaneissa plasmapitoisuuksilla, jotka olivat noin puolet arvioidusta ihmisen altistuksesta. Sikiön keskimääräiset ruumiinpituudet ja -painot pienenivät, ja varhaisen resorption ja istutuksen jälkeisten menetysten määrä oli suurempi emä kohden (annos 1 200 mg/kg/vrk kaneilla). Ei ole selvää, aiheutuivatko nämä vaikutukset suoraan atovakonista vai olivatko ne toissijaisia ​​emolle aiheutuvan toksisuuden vuoksi. Atovakvonin pitoisuudet kaniinin sikiöillä olivat keskimäärin 30 % samanaikaisista emon plasmapitoisuuksista. Erillisessä tutkimuksessa rotilla annettiin yksi14C-radioleimattu annos (1 000 mg/kg), radiohiilipitoisuudet rotan sikiöissä olivat 18 % (tiineyden keskivaihe) ja 60 % (myöhäinen raskaus) emon samanaikaisista plasmapitoisuuksista.

Imettävät äidit

Ei tiedetä, erittyykö atovakoni äidinmaitoon. Koska monet lääkkeet erittyvät äidinmaitoon, on noudatettava varovaisuutta, kun atovakonia annetaan imettävälle naiselle. Rottatutkimuksessa (annoksilla 10 ja 250 mg/kg) maidon atovakonipitoisuudet olivat 30 % molemmilla annoksilla samanaikaisista emon plasman atovakonipitoisuuksista.

Käyttö lapsille

Turvallisuudesta ja tehokkuudesta lapsipotilailla (12-vuotiaat ja sitä nuoremmat) ei ole osoitettu. Tutkimuksessa, jossa atovakvonin oraalisuspensio annettiin kerran vuorokaudessa ruoan kanssa 12 päivän ajan 27 HIV-1-tartunnan saaneelle, oireettomalle pikkulapselle ja 1 kuukauden–13-vuotiaille lapsille, atovakonin farmakokinetiikka oli iästä riippuvainen. Keskimääräiset vakaan tilan plasman atovakonipitoisuudet niillä 24 koehenkilöllä, joiden pitoisuustiedot ovat saatavilla, on esitetty taulukossa 5.

Taulukko 5. Keskimääräiset vakaan tilan plasman atovakonipitoisuudet lapsipotilailla

Css= Pitoisuus vakaassa tilassa.

Ikä
Annos Atovaquone Oraalinen Jousitus
10 mg/kg
30 mg/kg
45 mg/kg
Keskimääräinen Cssmcg/ml (keskiarvo ± SD)
1-3 kuukautta
5.9
(n = 1)
27,8 ± 5,8
(n = 4)
_
>3-24 kuukautta
5,7 ± 5,1
(n = 4)
9,8 ± 3,2
(n = 4)
15,4 ± 6,6
(n = 4)
> 2-13 vuotta
16,8 ± 6,4
(n = 4)
37,1 ± 10,9
(n = 3)
_

Geriatrinen käyttö

Atovakonin kliinisissä tutkimuksissa ei ollut riittävästi 65-vuotiaita ja sitä vanhempia koehenkilöitä sen määrittämiseksi, reagoivatko he eri tavalla kuin nuoremmat.

Yliannostus

Yhdellä potilaalla, joka otti määrittelemättömän annoksen dapsonia, ilmaantui methemoglobinemia. Myös ihottumaa on raportoitu yliannostuksen jälkeen. Atovakvonille ei ole tunnettua vastalääkettä, eikä tällä hetkellä tiedetä, onko atovakoni dialysoitavissa.

Atovaquone-suspension kuvaus

Atovakoni-oraalisuspensio on antimikrobinen kinonilääke. Atovakvonin kemiallinen nimi on 1,4-naftaleenidioni, 2-[4-(4-kloorifenyyli)sykloheksyyli]-3-hydroksi-, trans. Atovaquone USP on keltainen jauhe, joka liukenee vapaasti tetrahydrofuraaniin, liukenee kloroformiin ja liukenee niukasti asetoniin. Sen molekyylipaino on 366,84 ja molekyylikaava C22H19ClO3. Yhdisteellä on seuraava rakennekaava:

Atovakoni-oraalisuspensio, USP, on formulaatio atovakoni USP:n mikrohiukkasista.

Jokainen 5 ml atovakoni-oraalisuspensiota, USP sisältää 750 mg atovakoni USP:tä ja inaktiivisia aineosia bentsyylialkoholia, aromia, hypromelloosia, poloksameeria, puhdistettua vettä, sakkariininatriumia ja ksantaanikumia.

Atovakonisuspensio - Kliininen farmakologia

Toimintamekanismi

Atovakoni on antimikrobinen kinonilääke[katso kliininen farmakologia ( 12.4 )].

Farmakokinetiikka

Imeytyminen

Atovakoni on erittäin lipofiilinen yhdiste, jolla on alhainen vesiliukoisuus. Atovakvonin biologinen hyötyosuus riippuu suuresti formulaatiosta ja ruokavaliosta. Atovakonin oraalisuspension 750 mg:n annoksen absoluuttinen biologinen hyötyosuus annettuna ruokailun yhteydessä 9 HIV-1-tartunnan saaneelle (CD4 > 100 solua/mm3) vapaaehtoisia oli 47 % ± 15 %.

Atovakonin antaminen ruoan kanssa tehostaa sen imeytymistä noin kaksinkertaiseksi. Yhdessä tutkimuksessa 16 tervettä vapaaehtoista sai kerta-annoksen 750 mg atovakonin oraalisuspensiota yön yli paaston jälkeen ja tavallisen aamiaisen jälkeen (23 g rasvaa: 610 kCal). Keskimääräinen (±SD) pinta-ala pitoisuus-aikakäyrän (AUC) alla paaston ja ruokailun olosuhteissa olivat 324 ± 115 ja 801 ± 320 h●mcg/ml, vastaavasti, mikä edustaa 2,6 ± 1-kertaista kasvua. Ruoan (23 g rasvaa: 400 kCal) vaikutusta plasman atovakonipitoisuuksiin arvioitiin myös satunnaistetussa moniannostutkimuksessa 19 HIV-1-tartunnan saaneella vapaaehtoisella (CD4).<200 cells/mm3) saavat 500 mg:n päivittäisen atovakonin oraalisuspension. AUC-arvot paasto- ja ruokailuolosuhteissa olivat 169 ± 77 ja 280 ± 114 h●mcg/ml, vastaavasti. Plasman atovakonin maksimipitoisuus (Cmax) -arvot paasto- ja ruokailuolosuhteissa olivat 8,8 ± 3,7 ja 15,1 ± 6,1 mikrog/ml, vastaavasti.

Annoksen suhteellisuus

Plasman atovakonipitoisuudet eivät nouse suhteessa annokseen. Kun atovakonin oraalisuspensio annettiin ruoan kanssa annostusohjelmina 500 mg kerran vuorokaudessa, 750 mg kerran vuorokaudessa ja 1 000 mg kerran vuorokaudessa, keskimääräiset vakaan tilan plasman atovakonipitoisuudet olivat 11,7 ± 4,8, 12,5 ± 5,8 ja 15,5 mc/g. ml, vastaavasti. Vastaava Cmaxpitoisuudet olivat 15,1 ± 6,1, 15,3 ± 7,6 ja 16,8 ± 6,4 mcg/ml. Kun atovakoni-oraalisuspensiota annettiin 5 HIV-1-tartunnan saaneelle vapaaehtoiselle annoksella 750 mg kahdesti vuorokaudessa, keskimääräinen vakaan tilan plasman atovakonipitoisuus oli 21 ± 4,9 mikrog/ml ja C.maxoli 24 ± 5,7 mcg/ml. Pienin plasman atovakonipitoisuus (Cmin16,7 ± 4,6 mikrog/ml, joka liittyy 750 mg:n kahdesti vuorokaudessa annettavaan hoitoon.

Jakelu

Atovakvonin laskimonsisäisen annon jälkeen jakautumistilavuus vakaassa tilassa (Vdss) oli 0,60 ± 0,17 l/kg (n = 9). Atovakoni sitoutuu laajasti plasman proteiineihin (99,9 %) pitoisuuksilla 1-90 mikrog/ml. Kolmella HIV-1-tartunnan saaneella lapsella, jotka saivat 750 mg atovakonia tablettina 4 kertaa päivässä 2 viikon ajan, atovakvonin aivo-selkäydinnesteen pitoisuudet olivat 0,04, 0,14 ja 0,26 mikrog/ml, mikä edustaa alle 1 % plasman pitoisuudesta. .

Eliminointi

Atovakvonin plasmapuhdistuma laskimonsisäisen annon jälkeen 9 HIV-1-tartunnan saaneella vapaaehtoisella oli 10,4 ± 5,5 ml/min (0,15 ± 0,09 ml/min/kg). Atovakonin puoliintumisaika oli 62,5 ± 35,3 tuntia suonensisäisen annon jälkeen ja vaihteli välillä 67 ± 33,4 - 77,6 ± 23,1 tuntia tutkimuksissa atovakonin oraalisuspension annon jälkeen. Atovakvonin puoliintumisaika johtuu oletetusta enterohepaattisesta kierrosta ja mahdollisesta ulosteen eliminaatiosta. Oikeudenkäynnissä, jossa14C-leimattua atovakonia annettiin terveille vapaaehtoisille, yli 94 % annoksesta erittyi muuttumattomana atovakonina ulosteeseen 21 päivän aikana. Atovakvonin erittyminen virtsaan oli vähäistä tai ei ollenkaan (alle 0,6 %). On epäsuoraa näyttöä siitä, että atovakoni saattaa metaboloitua rajoitetusti; spesifistä metaboliittia ei kuitenkaan ole tunnistettu.

Maksan/munuaisten vajaatoiminta

Atovakvonin farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu potilailla, joilla on maksan tai munuaisten vajaatoiminta.

Plasman atovakonipitoisuuden ja kliinisen tuloksen välinen suhde

Vertailevassa tutkimuksessa atovakonitableteilla TMP-SMX:n kanssa lievän tai keskivaikean PCP:n oraaliseen hoitoon[katso Kliiniset tutkimukset ( 14.2 )], jossa HIV/AIDS-potilaat saivat atovakonitabletteja 750 mg 3 kertaa päivässä 21 päivän ajan, keskimääräinen vakaan tilan atovakonipitoisuus oli 13,9 ± 6,9 mcg/ml (n = 133). Näiden tietojen analyysi vahvisti suhteen plasman atovakonipitoisuuden ja onnistuneen hoidon välillä (taulukko 6).

Taulukko 6. Plasman atovakonipitoisuuden ja onnistuneen hoidon välinen suhde

aOnnistunut hoito määriteltiin kliinisten ja hengitystoimintojen paranemisena, joka jatkui vähintään 4 viikkoa hoidon lopettamisen jälkeen. Kliinisten ja hengitysmittausten paranemista arvioitiin käyttämällä parametrien yhdistelmää, joka sisälsi suun kehon lämpötilan, hengitystiheyden, yskän, hengenahdistuksen ja rintakivun/puristavuuden vakavuuspisteet. Tämä analyysi perustui koehenkilöiden tietoihin, joista oli saatavilla sekä tuloksia että vakaan tilan plasman atovakonipitoisuutta koskevia tietoja.

bPerustuu logistiseen regressioanalyysiin

Vakaan tilan plasma-atovakoni
Pitoisuudet (mcg/ml)
Onnistunut hoitoa
Ei. Onnistumisia/Ei. ryhmässä (%)

Havaittu

Ennustettub
0 -<5
0/6
0 %
1,5/6
25 %
5 -<10
18/26
69 %
14.7/26
57 %
10 to<15
30/38
79 %
31,9/38
84 %
15 asti<20
18/19
95 %
18.1/19
95 %
20 asti<25
18/18
100 %
17.8/18
99 %
25+
6/6
100 %
6/6
100 %

Atovakonin oraalisuspension annostusohjelma lievän tai keskivaikean PCP:n hoitoon valittiin siten, että plasman atovakonin keskimääräiset pitoisuudet olivat noin 20 mcg/ml, koska tämän plasmapitoisuuden osoitettiin aiemmin olevan hyvin siedetty ja siihen liittyi paras hoidon onnistuminen. hinnat (taulukko 6). Avoimessa PCP-hoitotutkimuksessa atovakonin oraalisuspensiolla tutkittiin annostusohjelmia 1 000 mg kerran vuorokaudessa, 750 mg kahdesti vuorokaudessa, 1 500 mg kerran vuorokaudessa ja 1 000 mg kahdesti vuorokaudessa. Keskimääräinen vakaan tilan plasman atovakonipitoisuus, joka saavutettiin 750 mg:n kahdesti vuorokaudessa aterioiden yhteydessä annetulla annoksella, oli 22 ± 10,1 mcg/ml (n = 18).

voi D3 -vitamiini aiheuttaa painonnousua

Huumeiden vuorovaikutukset

Rifampiini/rifabutiini:Kokeessa 13 HIV-1-tartunnan saaneella vapaaehtoisella 600 mg rifampiinin oraalinen antaminen 24 tunnin välein yhdessä 750 mg atovakonin oraalisuspension kanssa 12 tunnin välein johti 52 % ± 13 %:n laskuun plasman keskimääräisessä vakaan tilan atovakonipitoisuudessa ja plasman keskimääräisen vakaan tilan rifampiinipitoisuuden nousu 37 % ± 42 %. Atovakvonin puoliintumisaika lyheni 82 ± 36 tunnista annettaessa ilman rifampiinia 50 ± 16 tuntiin rifampiinia käytettäessä. Tutkimuksessa, johon osallistui 24 tervettä vapaaehtoista, 300 mg rifabutiinin oraalinen antaminen kerran vuorokaudessa yhdessä 750 mg:n atovakonin oraalisuspension kanssa kahdesti vuorokaudessa pienensi keskimääräistä vakaan tilan atovakonin pitoisuutta plasmassa 34 % ja keskimääräistä vakaan tilan pitoisuutta 19 %. plasman rifabutiinipitoisuus.

Tetrasykliini:Samanaikainen tetrasykliinihoito on yhdistetty 40 %:n alenemiseen plasman atovakonipitoisuuksissa.

Metoklopramidi:Samanaikainen metoklopramidihoito on yhdistetty atovakonin biologisen hyötyosuuden vähenemiseen.

Indinavir:Atovakvonin (750 mg kahdesti vuorokaudessa ruuan kanssa 14 päivän ajan) ja indinaviirin (800 mg kolme kertaa vuorokaudessa ilman ruokaa 14 päivän ajan) samanaikainen anto ei aiheuttanut muutoksia vakaan tilan AUC- ja C-arvoissa.maxindinaviiria, mutta johti C:n laskuunkaukaloindinaviiria (23 %:n lasku [90 % CI: 8 %, 35 %]).

Trimetopriimi/sulfametoksatsoli:Atovakonin ja TMP-SMX:n välistä mahdollista yhteisvaikutusta arvioitiin kuudella HIV-1-tartunnan saaneella aikuisella vapaaehtoisella osana suurempaa usean annoksen, annoskorotuksen ja kroonisen atovakonin oraalisuspension annoskoetta. Tässä crossover-tutkimuksessa atovakoni-oraalisuspensio 500 mg kerran vuorokaudessa (ei hyväksytty annostus) tai TMP-SMX-tabletteja (trimetopriimi 160 mg ja sulfametoksatsoli 800 mg) kahdesti vuorokaudessa tai yhdistelmä annettiin ruoan kanssa vakaan tilan saavuttamiseksi. Keskimääräisessä vakaan tilan plasman atovakonipitoisuudessa ei havaittu eroa TMP-SMX:n samanaikaisen annon jälkeen.

Atovakonin ja TMP-SMX:n samanaikainen anto pienensi 17 % ja 8 % plasman trimetopriimin ja sulfametoksatsolin keskimääräisiä vakaan tilan pitoisuuksia.

Zidovudiini:Tiedot 14 HIV-1-tartunnan saaneelta vapaaehtoiselta, joille annettiin 750 mg atovakonitabletteja 12 tunnin välein ja tsidovudiinia 200 mg 8 tunnin välein, osoittivat, että tsidovudiinin näennäinen oraalinen puhdistuma pieneni 24 % ± 12 %, mikä johti 35 % ± 23 %:n nousuun plasman tsidovudiinin AUC. Glukuronidimetaboliitin ja vanhempien välinen suhde pieneni keskiarvosta 4,5, kun tsidovudiinia annettiin yksinään, arvoon 3,1, kun tsidovudiinia annettiin yhdessä atovakonitablettien kanssa. Tämä vaikutus on vähäinen, eikä sen odoteta aiheuttavan kliinisesti merkittäviä tapahtumia. Tsidovudiinilla ei ollut vaikutusta atovakonin farmakokinetiikkaan.

Mikrobiologia

Toimintamekanismi

Atovakoni on hydroksi-1,4-naftokinoni, ubikinonin analogi, jolla on antipneumokystistä aktiivisuutta. Vaikutusmekanismi vastaanPneumocystis jiroveciiei ole täysin selvitetty. SisäänPlasmodiumlajeissa, vaikutuspaikka näyttää olevan sytokromieaayksikompleksi (kompleksi III). Useita metabolisia entsyymejä on kytketty mitokondrioiden elektronien kuljetusketjuun ubikinonin kautta. Atovakonin aiheuttama elektronien kuljetuksen esto johtaa näiden entsyymien epäsuoraan estoon. Tällaisen salpauksen lopulliset metaboliset vaikutukset voivat sisältää nukleiinihapon ja adenosiinitrifosfaatin (ATP) synteesin eston.

Toiminta In vitro

Useita laboratorioita, joissa käytetään erilaisiain vitromenetelmät ovat osoittaneet ICviisikymmentä(50 % estävä pitoisuus) atovakvonin vastaanP. jiroveciion 0,1-3 mcg/ml.

Huumeiden vastustuskyky

Fenotyyppinen resistenssi atovakonillein vitroei ole osoitettuP. jirovecii. Kuitenkin kahdessa koehenkilössä, joille kehittyi PCP atovakvonin profylaksian jälkeen, DNA-sekvenssianalyysi tunnisti mutaatioita ennustetussa aminohapposekvenssissä.P. jiroveciisytokromib(todennäköinen atovakonin kohdepaikka). Tämän kliinistä merkitystä ei tunneta.

Ei-kliininen toksikologia

Karsinogeneesi, mutageneesi, hedelmällisyyden heikkeneminen

Karsinogeenisuustutkimukset rotilla olivat negatiivisia; 24 kuukauden tutkimukset hiirillä (annostelulla 50, 100 tai 200 mg/kg/vrk) osoittivat hoidosta johtuvaa maksasoluadenooman ja hepatosellulaarisen karsinooman ilmaantuvuuden lisääntymistä kaikilla testatuilla annoksilla, mikä korreloi 1,4-3,6 kertaa keskimääräiseen vakaaseen - plasman pitoisuudet ihmisillä PCP:n akuutin hoidon aikana. Atovakoni oli negatiivinen joko metabolisen aktivaation kanssa tai ilman sitä AmesissaSalmonellamutageenisuusmääritys, hiiren lymfooman mutageneesimääritys ja viljeltyjen ihmisen lymfosyyttien sytogeneettinen määritys. In vivo hiiren mikrotumatestissä ei havaittu todisteita genotoksisuudesta.

Kliiniset tutkimukset

PCP:n ehkäisy

Indikaatio PCP:n ehkäisyyn perustuu kahden kliinisen tutkimuksen tuloksiin, joissa verrattiin atovakonin oraalisuspensiota dapsoniin tai aerosolisoituun pentamidiiniin HIV-1-tartunnan saaneilla nuorilla (13–18-vuotiailla) ja aikuisilla henkilöillä, joilla on PCP-riski (CD4-määrä).<200 cells/mm3tai aiempi PCP-jakso) eivätkä voi sietää TMP-SMX:ää.

Dapsonen vertailututkimus

Tähän avoimeen tutkimukseen osallistui 1 057 henkilöä, jotka satunnaistettiin saamaan atovakoni-oraalisuspensiota 1 500 mg kerran vuorokaudessa (n = 536) tai dapsonia 100 mg kerran vuorokaudessa (n = 521). Suurin osa koehenkilöistä oli valkoisia (64 %), miehiä (88 %) ja sai PCP:n estohoitoa satunnaistuksen yhteydessä (73 %); keski-ikä oli 38 vuotta. Mediaani seuranta oli 24 kuukautta. Dapsonihaaraan satunnaistetut kohteet, jotka olivat seropositiivisiaToxoplasma gondiija sillä oli CD4-luku<100 cells/mm3sai myös pyrimetamiinia ja foliinihappoa. PCP-tapahtumien määrät on esitetty taulukossa 7. Kuolleisuusluvut olivat samanlaisia.

Aerosolisoidun pentamidiinin vertailukoe

Tähän avoimeen tutkimukseen osallistui 549 henkilöä, jotka satunnaistettiin saamaan atovakoni-oraalisuspensiota 1 500 mg kerran vuorokaudessa (n = 175), atovakonin oraalisuspensiota 750 mg kerran vuorokaudessa (n = 188) tai aerosolisoitua pentamidiinia 300 mg kerran kuukaudessa (n = 186). . Suurin osa koehenkilöistä oli valkoihoisia (79 %), miehiä (92 %) ja he olivat ensisijaisesti estohoitopotilaita ilmoittautumisen yhteydessä (58 %); keski-ikä oli 38 vuotta. Seurannan mediaani oli 11,3 kuukautta. PCP-tapahtumatiheyden tulokset näkyvät taulukossa 7. Kuolleisuusluvut olivat samanlaisia ​​ryhmien kesken.

Taulukko 7. Vahvistetut tai oletetut/todennäköiset PCP-tapahtumat (käsitelty analyysi)a

aTapahtumat, jotka tapahtuvat määrätyn hoidon aikana tai 30 päivän sisällä sen lopettamisesta.

bSuhteellinen riski 1 edun vertailija. Koetulokset eivät osoittaneet atovakonin paremmuutta vertailuaineeseen verrattuna.

cIntervallin luottamustaso dapsonivertailututkimuksessa oli 95 % ja pentamidiinin vertailututkimuksessa 97,5 %.

Kaikkien PCP-tapahtumien analyysi (intent-to-treat -analyysi) molemmissa kokeissa osoitti samanlaisia ​​tuloksia kuin taulukossa 7.

Arviointi
Kokeilu 1
Kokeilu 1
Atovaquone Oraalinen Jousitus
1500 mg/päivä
(n = 527)

Dapsone
100 mg/vrk (n = 510)
Atovaquone Oraalinen Suspensio 750 mg/vrk
(n = 188)
Atovaquone Oraalinen Suspensio 1 500 mg/vrk (n = 172)
Aerosolisoitu pentamidiini 300 mg/kk (n = 169)
%
viisitoista
19
23
18
17
Suhteellinen riskib
(SIINÄ)c
0,77
(0,57, 1,04)
1.47
(0,86, 2,50)
1.14
(0,63, 2,06)

PCP:n hoito

Lievän tai keskivaikean PCP:n hoitoaihe perustuu kahden tehokkuustutkimuksen tuloksiin: satunnaistettu kaksoissokkotutkimus, jossa verrattiin atovakonitabletteja TMP-SMX:ään potilailla, joilla on HIV/AIDS ja lievä tai kohtalainen PCP (määritelty). pöytäkirjassa nimellä [(A-a)DOkaksi] ≦45 mm Hg ja PaOkaksi≧ 60 mm Hg huoneilmassa) ja satunnaistettu avoin tutkimus, jossa verrattiin atovakonitabletteja IV-pentamidiiniisetionaattiin potilailla, joilla oli lievä tai kohtalainen PCP ja jotka eivät voineet sietää trimetopriimiä tai sulfa-antimikrobilääkkeitä. Molemmat kokeet suoritettiin tablettiformulaatiolla käyttäen 750 mg kolmesti päivässä. Näiden tehokkuustutkimusten tulokset osoittivat suhteen plasman atovakonipitoisuuden ja onnistuneen lopputuloksen välillä. Onnistunut lopputulos määriteltiin kliinisten ja hengitystietoimien paranemisena, joka jatkui vähintään 4 viikkoa hoidon lopettamisen jälkeen. Oraalisuspensiota ja tablettivalmisteita koskevat vertailevat farmakokineettiset tutkimukset vahvistivat tällä hetkellä suositeltavaksi oraalisuspension annokseksi 750 mg kahdesti vuorokaudessa.[katso kliininen farmakologia ( 12.3 )].

TMP-SMX:n vertaileva kokeilu

Tässä kaksoissokkoutetussa, satunnaistetussa tutkimuksessa verrattiin atovakonitablettien turvallisuutta ja tehoa TMP-SMX:n vastaaviin HIV/AIDS-potilaiden ja histologisesti varmistetun PCP:n hoidossa. Vain henkilöt, joilla oli lievä tai keskivaikea PCP, olivat kelvollisia ilmoittautumiseen.

Kokeeseen otettiin yhteensä 408 koehenkilöä. Suurin osa koehenkilöistä oli valkoisia (66 %) ja miehiä (95 %); keski-ikä oli 36 vuotta. Kahdeksankymmentäkuusi potilasta, joilla ei ollut PCP:n histologista vahvistusta, suljettiin pois tehokkuusanalyyseistä. Niistä 322 koehenkilöstä, joilla oli histologisesti vahvistettu PCP, 160 satunnaistettiin saamaan 750 mg atovakonia (kolme 250 mg:n tablettia) 3 kertaa päivässä 21 päivän ajan ja 162 satunnaistettiin saamaan 320 mg TMP:tä plus 1 600 mg SMX:ää 3 kertaa päivässä 21 päivän ajan. Hoidon onnistuminen määriteltiin kliinisten ja hengitystietoimien paranemisena, joka jatkui vähintään 4 viikkoa hoidon lopettamisen jälkeen. Kliinisten ja hengitysmittausten paranemista arvioitiin käyttämällä parametrien yhdistelmää, joka sisälsi suun kehon lämpötilan, hengitystiheyden, yskän, hengenahdistuksen ja rintakivun/puristavuuden vakavuuspisteet. Hoidon epäonnistumisia olivat vasteen puute, hoidon keskeyttäminen haitallisten kokemusten vuoksi ja arvioimattomia.

Siinä oli merkittävä ero (P= 0,03) kuolleisuusluvuissa hoitoryhmien välillä suosien TMP-SMX:ää. Niistä 322 koehenkilöstä, joilla oli varmistettu PCP, 13 160:stä (8 %) atovakonilla hoidetusta henkilöstä ja 4 162:sta (2,5 %) TMP-SMX:ää saaneesta kuoli 21 päivän hoitojakson tai 8 viikon seurantajakson aikana. Kaikkien 408 satunnaistetun henkilön intent-to-treat -analyysissä todettiin 16 (8 %) kuolemaa atovakonilla hoidetuilla koehenkilöillä ja 7 (3,4 %) TMP-SMX:llä hoidetuilla potilailla.P= 0,051). Niistä 13 koehenkilöstä, joilla oli varmistettu PCP ja joita hoidettiin atovakonilla ja jotka kuolivat, 4 kuoli PCP:hen ja 5 bakteeri-infektioiden ja PCP:n yhdistelmään; bakteeri-infektiot eivät näyttäneet olevan tekijä missään neljästä TMP-SMX-hoitoa saaneiden potilaiden kuolemasta.

Plasman atovakonipitoisuuksien ja kuoleman välinen korrelaatio osoitti, että tutkimushenkilöt, joiden plasmapitoisuudet olivat alhaisemmat, kuolivat todennäköisemmin. Niistä koehenkilöistä, joista on saatavilla 4. päivän plasman atovakonin pitoisuuksia koskevia tietoja, 5 (63 %) kahdeksasta koehenkilöstä, joilla oli pitoisuuksia<5 mcg/mL died during participation in the trial. However, only 1 (2%) of the 49 subjects with Day 4 plasma atovaquone concentrations ≧5 mcg/mL died.

Kuusikymmentäkaksi prosenttia atovakonia saaneista ja 64 prosenttia TMP-SMX:ää saaneista koehenkilöistä luokiteltiin protokollan määritellyiksi onnistuneiksi (taulukko 8).

Taulukko 8. TMP-SMX-vertailututkimukseen ilmoittautuneiden PCP-positiivisten koehenkilöiden hoidon tulokset

aKuten protokollassa on määritelty ja kuvattu yllä olevassa kokeen kuvauksessa.

kauanko seksin pitäisi kestää?
Terapian tulosa
Aiheiden määrä (%)
Atovaquone Tabletit
(n = 160)
TMP-SMX
(n = 162)
Menestystä terapiassa
99
62 %
103
64 %
Hoidon epäonnistuminen johtuen:
- Vastauksen puute
- Haittavaikutus
-Arvotonta
28
yksitoista
22
17 %
7 %
14 %
10
33
16
6 %
kaksikymmentä%
10 %
Vaadittu vaihtoehtoinen PCP-hoito kokeen aikana
55
3. 4 %
55
3. 4 %

Epäonnistumisprosentti vasteen puutteesta oli merkitsevästi korkeampi potilailla, jotka saivat atovakonia, kun taas haittavaikutuksesta johtuva epäonnistumisprosentti oli merkittävästi korkeampi TMP-SMX:ää saaneilla koehenkilöillä.

Pentamidiinin vertailututkimus

Tämä sokkoutettu, satunnaistettu tutkimus suunniteltiin vertaamaan atovakonin turvallisuutta ja tehoa pentamidiiniin histologisesti vahvistetun lievän tai keskivaikean PCP:n hoidossa HIV/AIDS-potilailla. Noin 80 %:lla koehenkilöistä oli joko intoleranssi trimetopriimi- tai sulfa-antimikrobilääkkeille (ensisijainen hoitoryhmä) tai heillä oli TMP-SMX-intoleranssi PCP-jakson hoidossa tutkimukseen ilmoittautumisen yhteydessä (pelastushoito). ryhmä). Kokeeseen otettiin yhteensä 174 henkilöä. Koehenkilöt satunnaistettiin saamaan atovakonia 750 mg (kolme 250 mg:n tablettia) 3 kertaa päivässä 21 päivän ajan tai pentamidiiniisetionaattia 3-4 mg/kg yksittäisenä IV-infuusiona päivittäin 21 päivän ajan. Suurin osa koehenkilöistä oli valkoisia (72 %) ja miehiä (97 %); keski-ikä oli noin 37 vuotta. Kolmekymmentäyhdeksän potilasta, joilla ei ollut PCP:n histologista vahvistusta, suljettiin pois tehokkuusanalyyseistä. Niistä 135 henkilöstä, joilla oli histologisesti vahvistettu PCP, 70 satunnaistettiin saamaan atovakonia ja 65 pentamidiinia. Näistä satakymmentä (110) kuului ensisijaiseen hoitoon ja 25 pelastushoitoryhmään. Yksi henkilö primaariterapiaryhmässä, joka satunnaistettiin saamaan pentamidiinia, ei saanut koelääkkeitä.

Kuolleisuusluvuissa ei ollut eroa hoitoryhmien välillä. Niistä 135 henkilöstä, joilla oli varmistettu PCP, 10 70:stä (14 %) atovakonia saaneesta henkilöstä ja 9 65 (14 %) pentamidiinia saaneesta henkilöstä kuoli 21 päivän hoitojakson tai 8 viikon seurantajakson aikana. Kaikkien koehenkilöiden intent-to-treat -analyysissä todettiin 11 (12,5 %) kuolemaa atovakonilla hoidetuilla ja 12 (14 %) pentamidiinilla hoidetuilla. Koehenkilöistä, joille oli saatavilla 4. päivän plasman atovakonipitoisuudet, kolme viidestä (60 %) koehenkilöstä, joilla oli pitoisuuksia<5 mcg/mL died during participation in the trial. However, only 2 of 21 (9%) subjects with Day 4 plasma concentrations ≧5 mcg/mL died. The therapeutic outcomes for the 134 subjects who received trial medication in this trial are presented in Table 9.

Taulukko 9. Hoidon tulos PCP-positiivisille potilaille (%), jotka osallistuivat pentamidiinin vertailututkimukseen
Terapian tulos
Ensisijainen hoito
Pelastushoito
Atovaquone (n = 56)
Pentamidiini
(n = 53)
Atovaquone (n = 14)
Pentamidiini
(n = 11)
Menestystä terapiassa
32
57 %
kaksikymmentäyksi
40 %
13
93 %
7
64 %
Hoidon epäonnistuminen johtuen:
- Vastauksen puute
- Haittavaikutus
-Arvotonta
16
kaksi
6
29 %
3,6 %
yksitoista%
9
19
4
17 %
36 %
8 %
0
0
yksi
7 %
0
3
yksi
27 %
9 %
Vaadittu vaihtoehtoinen PCP-hoito kokeen aikana
19
3. 4 %
29
55 %
0
4
36 %

Toimitus/varastointi ja käsittely

Atovaquone oraalinen suspensio, USP on keltainen homogeeninen suspensio, joka sisältää 750 mg atovaquonia USP per 5 ml.

  • Pullo 210 ml lapsiturvallisella korkilla (NDC 70748-299-01). Säilytä 15–25 °C (59–77 °F).Ei saa jäätyä. Annostele tiiviiseen astiaan USP:n mukaisesti.

Potilasneuvontatiedot

Hallinto-ohjeet

Ohjaa potilaita:

  • Varmista, että määrätty annos atovakoni-oraalisuspensiota otetaan ohjeiden mukaisesti.
  • Ota atovakoni-oraalisuspension päivittäiset annokset ruoan kanssa, koska ruoka parantaa merkittävästi lääkkeen imeytymistä.
  • Ravista atovakoni-oraalisuspensiota varovasti joka kerta ennen käyttöä.

Valmistettu:

Lupin Pharmaceuticals, Inc.

Baltimore, Maryland 21202

Yhdysvallat

Valmistanut:

Hetero Labs Limited, yksikkö III

Tontti nro 22-110, osa II, IDA,

Jeedimetla, Hyderabad,

Telangana-500055, Intia (IND).

Tarkistettu: maaliskuu 2021 2062413

PAKKAUSLAITTEET. PÄÄNÄYTTÖPANEELI

ATOVAQUONE ORAL SUSPENSIO USP

Vain Rx

210 ml

NDC 70748-299-01

750 mg/5 ml

Jokainen 5 ml (1 teelusikallinen) sisältää 750 mg atovakoni USP.

RAVISTA VAROVAISTI ENNEN KÄYTTÖÄ.

Katso oheiset ohjeet annostelusta ja antomuodosta

Säilytä 15 ºC - 25 ºC (59 ºF - 77 ºF)

ÄLÄ JÄÄDÄ. Annostele tiiviiseen astiaan USP:n määritelmän mukaisesti.

ATOVAQUONE
Atovaquone Suspensio
Tuotetiedot
Tuotetyyppi IHMISLÄÄKKEIDEN ETIKE Tuotekoodi (lähde) NDC:70748-299
Hallintoreitti ORAALINEN DEA aikataulu
Aktiivinen ainesosa/aktiivinen osa
Ainesosan nimi Voiman perusta Vahvuus
ATOVAQUONE (ATOVAQUONE) ATOVAQUONE 750 mg 5 ml:ssa
Ei-aktiiviset ainesosat
Ainesosan nimi Vahvuus
BENTSYYLIALKOHOLI
HYPROMELLOSE 2910 (3 MPA.S)
POLOXAMER 188
SAKKARIININATRIUM
VESI
KSANTAANIKUMI
Tuotteen ominaisuudet
Väri KELTAINEN Pisteet
Muoto Koko
Maku MANSIKKA Jälkikoodi
Sisältää
Pakkaus
# Tuotekoodi Paketin kuvaus
yksi NDC:70748-299-01 1 PULLON 1 PAKKAUKSISSA
yksi 210 ml 1 PULLOssa
Markkinointitiedot
Markkinoinnin luokka Hakemuksen numero tai monografiaviite Markkinoinnin aloituspäivä Markkinoinnin päättymispäivä
SINÄ ANDA210692 01.06.2021
Labeler -Lupin Pharmaceuticals, Inc. (089153071)
Rekisteröijä -Hetero Labs Limited Unit-III (676162024)
Perustaminen
Nimi Osoite ID/FEI Toiminnot
Hetero Labs Limited Unit-III 676162024 VALMISTUS(70748-299), PAKKAUS(70748-299)
Lupin Pharmaceuticals, Inc.