Budesonidi ja Formoteroliaerosoli

Geneerinen nimi: budesonidi ja formoterolifumaraattidihydraatti
Annosmuoto: aerosoli
Huumeiden luokka: Keuhkoputkia laajentavat yhdistelmät




Lääketieteellisesti tarkastettukirjoittaja Drugs.com. Päivitetty viimeksi 21.6.2021.

Tällä sivulla
Laajentaa

Budesonidin ja Formoteroliaerosolin indikaatiot ja käyttö

Astman hoito

BUDESONIDI- JA FORMOTEROL-FUMARAATTIDIHYDRATTIINHALATUSAEROSOLI on tarkoitettu astman hoitoon 6-vuotiaille ja sitä vanhemmille potilaille.







BUDESONIDI- JA FORMOTEROLIFUMARAATTIDIHYDRAATTIAEROSOLIA tulee käyttää potilailla, jotka eivät ole riittävästi hallinnassa pitkäaikaisella astman hallintaan tarkoitetuilla lääkkeillä, kuten inhaloitavalla kortikosteroidilla (ICS) tai joiden sairaus edellyttää hoidon aloittamista sekä inhaloitavalla kortikosteroidilla että pitkävaikutteisella beeta2-2- adrenerginen agonisti (LABA).

Tärkeitä käytön rajoituksia:





BUDESONIDI- JA FORMOTEROLIFUMARaattiDIHYDRAATTIAEROSOLI EI ole tarkoitettu akuutin bronkospasmin lievitykseen.

Kroonisen obstruktiivisen keuhkosairauden ylläpitohoito

BUDESONIDI- JA FORMOTEROLIFUMARaattiDIHYDRATTIINHAGATIOAEROSOLI 160/4.5 on tarkoitettu ilmanvirtauksen tukkeuman ylläpitohoitoon potilailla, joilla on krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus (COPD), mukaan lukien krooninen keuhkoputkentulehdus ja/tai emfyseema. BUDESONIDI- JA FORMOTEROLIFUMARaattiDIHYDRAATTIAEROSOLI 160/4.5 on myös tarkoitettu vähentämään keuhkoahtaumatautien pahenemista. BUDESONIDI- JA FORMOTEROLIFUMARAATTIDIHYDRATTIINHALATUSAEROSOLI 160/4,5 on ainoa vahvuus, joka on tarkoitettu COPD:n hoitoon.

Tärkeitä käytön rajoituksia:





BUDESONIDI- JA FORMOTEROLIFUMARaattiDIHYDRAATTIAEROSOLI EI ole tarkoitettu akuutin bronkospasmin lievitykseen.

Budesonidin ja Formoterolin aerosolin annostus ja anto

Hallintotiedot

BUDESONIDI- JA FORMOTEROLIFUMARaattidihydraattiaerosollia tulee antaa 2 inhalaationa kahdesti vuorokaudessa (aamulla ja illalla, noin 12 tunnin välein), joka päivä vain suun kautta hengitettynä. Inhalaation jälkeen potilaan tulee huuhdella suu vedellä nielemättä.

Pohjustele BUDESONIDE- JA FORMOTEROL-FUMARAATTIDIHIDRATTIINHALATUSAEROSOLI ennen ensimmäistä käyttökertaa päästämällä kaksi testisuihketta ilmaan pois kasvoilta ja ravistamalla hyvin 5 sekuntia ennen jokaista suihketta. Jos inhalaattoria ei ole käytetty yli 7 päivään tai kun se on pudonnut, esittele inhalaattori uudelleen ravistamalla hyvin ennen jokaista suihketta ja päästämällä kaksi testisuihketta ilmaan pois kasvoilta.





Määrätyn vahvuuden BUDESONIDI- JA FORMOTEROLIFUMARaattiDIHYDRATTIINHALATUSAEROSOLIA ei suositella antamaan useammin tai inhalaatioita useammin (yli 2 inhalaatiota kahdesti vuorokaudessa), koska joillakin potilailla on todennäköisemmin haittavaikutuksia suuremmilla formoteroliannoksilla. BUDESONIDE- JA FORMOTEROL-FUMARAATTIDIHYDRATIN HENGITYSAEROSOLIA käyttävien potilaiden ei tule käyttää ylimääräistä LABA:ta mistään syystä[katso Varoitukset ja varotoimet (5.3 , 5.12 )].

Astma

Jos astmaoireita ilmaantuu annosten välisenä aikana, inhaloitava lyhytvaikutteinen beetakaksi-agonistia tulee ottaa välittömän helpotuksen saamiseksi.





Aikuiset ja 12-vuotiaat ja sitä vanhemmat potilaat

12-vuotiaille ja sitä vanhemmille potilaille annos on 2 inhalaatiota BUDESONIDI- JA FORMOTEROLIFUMARaattiDIHYDRAATTIINHALATIOAEROSOLIA 80/4,5 tai BUDESONIDI- JA FORMOTEROLIFUMARaattiDIHYDRaattiAEROSOLIA 160/4,5 kahdesti päivässä.

12-vuotiaille ja sitä vanhemmille potilaille BUDESONIDI- JA FORMOTEROLFUMARaattiDIHYDRaattiAEROSOLIN suositellut aloitusannokset perustuvat potilaan astman vaikeusasteeseen tai astman oireiden hallinnan tasoon sekä nykyisten inhaloitavien kortikosteroidien pahenemisriskiin.

Suurin suositeltu annos aikuisille ja 12-vuotiaille ja sitä vanhemmille nuorille potilaille on BUDESONIDI- JA FORMOTEROLIFUMARaattiDIHYDRATTIINHALATUSAEROSOLI 160/4,5, kaksi inhalaatiota kahdesti vuorokaudessa.

Astman hallinnan paraneminen BUDESONIDI- JA FORMOTEROLFUMARaattiDIHYDRATIN SISÄLLYSAEROSOLIN inhaloinnin jälkeen voi tapahtua 15 minuutin kuluessa hoidon aloittamisesta, vaikka suurinta hyötyä ei ehkä saavuteta 2 viikon tai pidempään hoidon aloittamisen jälkeen. Yksittäiset potilaat kokevat vaihtelevan ajan alkaessa ja oireiden lievittymisen asteessa.

Potilaille, jotka eivät reagoi riittävästi aloitusannokseen 1-2 viikon hoidon jälkeen BUDESONIDI- JA FORMOTEROLIFUMARaattiDIHYDRAATTIINHALAATIOAEROSOLILLA 80/4.5, korvaaminen BUDESONIDI- JA FORMOTEROLIFUMARaattiDIHYDRAATTIINHALAATIOAEROSOLILLA 160/4.5 voi tarjota lisäkontrollia.

Jos aiempi tehokas BUDESONIDI- JA FORMOTEROLIFUMARaattiDIHYDRaattiINHALATATIOAEROSOLIN annostusohjelma ei pysty varmistamaan astman riittävää hallintaa, hoito-ohjelma on arvioitava uudelleen ja lisähoitovaihtoehtoja (esim. BUDESONIDI- JA FORMOTEROLI-AFUMARATTIFUMARAATTI-IONHALAATIODIHALOMAATTIDIMARAATTIVAIHTOEHDOT). Suuremman vahvuuden kanssa inhaloitavan kortikosteroidin lisäämistä tai oraalisten kortikosteroidien aloittamista) tulee harkita.

6–12-vuotiaat lapsipotilaat

6 - alle 12-vuotiaille potilaille annos on 2 inhalaatiota BUDESONIDE JA FORMOTEROL FUMARATE DIHYDRATE INHALAATIOAEROSOLIA 80/4,5 kahdesti päivässä.

Krooninen keuhkoahtaumatauti

Keuhkoahtaumatautipotilaille suositeltu annos on BUDESONIDI JA FORMOTEROLIFUMARaattiDIHYDRAATIINHALATUSAEROSOLI 160/4,5, kaksi inhalaatiota kahdesti vuorokaudessa.

Jos hengenahdistusta ilmenee annosten välisenä aikana, inhaloitava lyhytvaikutteinen beetakaksi-agonistia tulee ottaa välittömän helpotuksen saamiseksi.

Annostusmuodot ja vahvuudet

BUDESONIDI- JA FORMOTEROLIFUMARAATIDIHIDRAATTIAEROSOLI on saatavana mittariannosinhalaattorina, joka sisältää budesonidin (80 tai 160 mcg) ja formoterolin (4,5 mcg) yhdistelmän inhalaatioaerosolina kahdessa vahvuudessa: 80/4,4 ja .51605. Jokainen annosvahvuus sisältää 120 painallusta säiliötä kohden. Jokaisen vahvuuden BUDESONIDE- JA FORMOTEROL-FUMARAATTIDIHYDRATTIINHALATUSAEROSOLIN mukana toimitetaan punainen muovinen toimilaite, jossa on harmaa pölysuojus.

Vasta-aiheet

Budesonidin ja formoterolifumaraattidihydraatin käyttö on vasta-aiheista seuraavissa olosuhteissa:

Status astmaattisen tilan tai muiden akuuttien astman tai keuhkoahtaumatautien ensisijainen hoito, kun tarvitaan intensiivisiä toimenpiteitä.
Yliherkkyys jollekin BUDESONIDE JA FORMOTEROL FUMARATE DIHYDRATE INHALATATION AEROSOLIN aineosista.

Varoitukset ja varotoimet

Vakavat astmaan liittyvät tapahtumat – sairaalahoidot, intubaatiot ja kuolema

LABA:n käyttö monoterapiana (ilman ICS:ää) astmaan liittyy lisääntyneeseen astmaan liittyvän kuoleman riskiin [ks.Salmeterol Multicenter Asthma Research Trial (SMART)]. Saatavilla olevat tiedot kontrolloiduista kliinisistä tutkimuksista viittaavat myös siihen, että LABA:n käyttö monoterapiana lisää astmaan liittyvän sairaalahoidon riskiä lapsi- ja nuorilla potilailla. Näitä löydöksiä pidetään LABA:n luokkavaikutuksena. Kun LABA:ta käytetään kiinteän annoksen yhdistelmänä ICS:n kanssa, suurista kliinisistä tutkimuksista saadut tiedot eivät osoita merkitsevästi suurentunutta vakavien astmaan liittyvien tapahtumien (sairaalahoidot, intubaatiot, kuolema) riskiä verrattuna pelkkään ICS:ään (ks.Vakavat astmaan liittyvät tapahtumat ICS/LABA:n kanssa).

Vakavat astmaan liittyvät tapahtumat ICS/LABA:n kanssa

Neljä suurta, 26 viikkoa kestänyt, satunnaistettua, sokkoutettua, aktiivisesti kontrolloitua kliinistä turvallisuustutkimusta suoritettiin arvioimaan vakavien astmaan liittyvien tapahtumien riskiä, ​​kun LABA:ta käytettiin kiinteän annoksen yhdistelmänä ICS:n kanssa verrattuna pelkkään ICS:ään astmapotilailla. Kolmeen tutkimukseen osallistui aikuisia ja ≧12-vuotiaita nuoria: yhdessä tutkimuksessa budesonidia/formoterolia (budesonidi- ja formoterolifumaraattidihydraattia) verrattiin budesonidiin.[katso Kliiniset tutkimukset (14.1) ]; yhdessä tutkimuksessa verrattiin flutikasonipropionaatti/salmeteroli-inhalaatiojauhetta flutikasonipropionaatti-inhalaatiojauheeseen; ja yhdessä tutkimuksessa verrattiin mometasonifuroaattia/formoterolia mometasonifuroaattiin. Neljännessä tutkimuksessa oli mukana 4–11-vuotiaita lapsipotilaita, ja flutikasonipropionaatti/salmeteroli-inhalaatiojauhetta verrattiin flutikasonipropionaatti-inhalaatiojauheeseen. Ensisijainen turvallisuuspäätetapahtuma kaikissa neljässä tutkimuksessa oli vakavat astmaan liittyvät tapahtumat (sairaalahoito, intubaatiot ja kuolema). Sokkoutettu tuomiokomitea määritti, liittyivätkö tapahtumat astmaan.

Kolme aikuisten ja nuorten koetta suunniteltiin sulkemaan pois riskimarginaali 2,0 ja lapsitutkimuksen tarkoituksena oli sulkea pois riski 2,7. Jokainen yksittäinen tutkimus saavutti ennalta määritellyn tavoitteensa ja osoitti, että ICS/LABA ei ollut huonompi kuin pelkkä ICS. Kolmen aikuisten ja nuorten kokeen meta-analyysi ei osoittanut merkittävää vakavan astmaan liittyvän tapahtuman riskin lisääntymistä kiinteän ICS/LABA-annosyhdistelmän kanssa verrattuna pelkkään ICS:ään (taulukko 1). Näitä tutkimuksia ei suunniteltu sulkemaan pois vakavien astmaan liittyvien tapahtumien riskiä ICS/LABA:lla verrattuna ICS:ään.

Taulukko 1. Vakavien astmaan liittyvien tapahtumien meta-analyysi 12-vuotiailla ja sitä vanhemmilla astmapotilailla
*
Satunnaistetut potilaat, jotka olivat ottaneet vähintään yhden annoksen tutkimuslääkettä. Analyysissä käytetty suunniteltu hoito.
Arvioitu käyttämällä Coxin suhteellista vaarojen mallia ajasta ensimmäiseen tapahtumaan, ja perustason vaarat on kerrottu kunkin kolmen tutkimuksen mukaan.
Niiden potilaiden lukumäärä, joilla tapahtuma ilmeni 6 kuukauden sisällä tutkimuslääkkeen ensimmäisestä käyttökerrasta tai 7 päivän kuluessa tutkimuslääkkeen viimeisestä käyttöpäivästä sen mukaan, kumpi päivämäärä oli myöhempi. Potilailla voi olla yksi tai useampi tapahtuma, mutta vain ensimmäinen tapahtuma laskettiin analysoitavaksi. Yksi, sokkoutunut, riippumaton tuomiokomitea määritti, liittyivätkö tapahtumat astmaan.

ICS/LABA

(N = 17 537) *

ICS

(N = 17 552) *

ICS/LABA vs. ICS

Vaarasuhde (95 % CI)

Vakava astmaan liittyvä tapahtuma

116

105

1,10 (0,85, 1,44)

Astmaan liittyvä kuolema

kaksi

0

Astmaan liittyvä intubaatio (endotrakeaalinen)

yksi

kaksi

Astmaan liittyvä sairaalahoito (≧ 24 tunnin oleskelu)

115

105

ICS = inhaloitava kortikosteroidi, LABA = pitkävaikutteinen beeta2-adrenerginen agonisti

Lasten turvallisuustutkimukseen osallistui 6 208 4–11-vuotiasta lapsipotilasta, jotka saivat ICS/LABA-hoitoa (flutikasonipropionaatti/salmeteroli-inhalaatiojauhe) tai ICS (flutikasonipropionaatti-inhalaatiojauhe). Tässä tutkimuksessa 27/3107 (0,9 %) potilasta, jotka satunnaistettiin ICS/LABA:han ja 21/3101 (0,7 %) potilasta, jotka satunnaistettiin ICS:ään, koki vakavan astmaan liittyvän tapahtuman. Ei ollut astmaan liittyviä kuolemantapauksia tai intubaatioita. ICS/LABA ei osoittanut merkittävästi suurentunutta vakavan astmaan liittyvän tapahtuman riskiä ICS:ään verrattuna ennalta määritettyyn riskimarginaaliin (2,7), ja arvioitu riskisuhde aika ensimmäiseen tapahtumaan oli 1,29 (95 % CI: 0,73). , 2,27).

Salmeterol Multicenter Asthma Research Trial (SMART)

28 viikkoa kestänyt, lumekontrolloitu yhdysvaltalainen tutkimus, jossa verrattiin salmeterolin turvallisuutta lumelääkkeeseen, joista kumpikin lisättiin tavanomaiseen astmahoitoon, osoitti astmaan liittyvien kuolemien lisääntymistä salmeterolia saavilla potilailla (13/13 176 salmeterolia saaneilla potilailla vs. 3). /13 179 lumelääkettä saaneilla potilailla; suhteellinen riski: 4,37 [95 % CI 1,25, 15,34]). Tausta-ICS:n käyttöä ei vaadittu SMARTissa. Suurentunutta astmaan liittyvää kuolemanriskiä pidetään LABA-monoterapian luokkavaikutuksena.

Formoterolimonoterapiatutkimukset

Kliiniset tutkimukset, joissa formoterolia käytettiin monoterapiana, viittaavat vakavan astman pahenemisen esiintyvyyteen korkeammalle potilailla, jotka saivat formoterolia kuin lumelääkettä saaneilla. Näiden tutkimusten koot eivät riittäneet mittaamaan tarkasti eroja vakavien astman pahenemisvaiheiden välillä hoitoryhmien välillä.

Taudin paheneminen ja akuutit jaksot

Budesonidi- ja formoterolifumaraattidihydraattihoitoa ei pidä aloittaa potilailla, joilla astma tai keuhkoahtaumatauti voi nopeasti pahentua tai olla hengenvaarallisia. Budesonidia ja formoterolifumaraattidihydraattia ei ole tutkittu potilailla, joilla on akuutisti paheneva astma tai keuhkoahtaumatauti. Budesonidin ja formoterolifumaraattidihydraatin aloitus ei ole sopiva tässä tilanteessa.

Inhaloitavan, lyhytvaikutteisen beetan käytön lisääntyminenkaksi-agonistit ovat astman pahenemisen merkki. Tässä tilanteessa potilas vaatii välitöntä uudelleenarviointia ja hoito-ohjelman uudelleenarviointia kiinnittäen erityistä huomiota mahdolliseen tarpeeseen korvata budesonidin ja formoterolifumaraattidihydraatin nykyinen vahvuus vahvemmalla vahvuudella, lisätä inhaloitavaa kortikosteroidia tai aloittaa systeemisten kortikosteroidien käyttö. . Potilaat eivät saa käyttää enempää kuin 2 inhalaatiota kahdesti päivässä (aamulla ja illalla) budesonidia ja formoterolifumaraattidihydraattia.

Budesonidia ja formoterolifumaraattidihydraattia ei tule käyttää akuuttien oireiden lievittämiseen, eli pelastushoitona akuuttien bronkospasmijaksojen hoitoon. Inhaloitava, lyhytvaikutteinen beetakaksi-agonistia, ei budesonidia ja formoterolifumaraattidihydraattia, tulee käyttää akuuttien oireiden, kuten hengenahdistuksen, lievittämiseen.

Budesonidi- ja formoterolifumaraattidihydraattihoitoa aloitettaessa potilaat, jotka ovat saaneet suun kautta tai inhaloitavaa lyhytvaikutteista beeta-valmistettakaksi-Agonisteja säännöllisesti (esim. 4 kertaa päivässä) tulee neuvoa lopettamaan näiden lääkkeiden säännöllinen käyttö.

Budesonidi- ja formoterolifumaraattidihydraatin liiallinen käyttö ja käyttö muiden pitkävaikutteisten beeta2-agonistien kanssa

Kuten muutkin beeta-valmistetta sisältävät inhaloitavat lääkkeetkaksi-adrenergisiä aineita, budesonidia ja formoterolifumaraattidihydraattia ei tule käyttää suositeltua useammin, suositeltua suurempina annoksina tai yhdessä muiden LABA:ta sisältävien lääkkeiden kanssa, koska seurauksena voi olla yliannostus. Inhaloitavien sympatomimeettisten lääkkeiden liiallisen käytön yhteydessä on raportoitu kliinisesti merkittäviä kardiovaskulaarisia vaikutuksia ja kuolemantapauksia. Budesonidia ja formoterolifumaraattidihydraattia käyttävät potilaat eivät saa käyttää ylimääräistä LABA:ta (esim. salmeterolia, formoterolifumaraattia, arformoterolitartraattia) mistään syystä, mukaan lukien rasituksen aiheuttaman bronkospasmin (EIB) ehkäisy tai astman tai keuhkoahtaumataudin hoito.

Paikalliset tehosteet

Kliinisissä tutkimuksissa paikallisten suun ja nielun infektioiden kehittyminenCandida albicanson esiintynyt budesonidilla ja formoterolifumaraattidihydraatilla hoidetuilla potilailla. Kun tällainen infektio kehittyy, sitä tulee hoitaa sopivalla paikallisella tai systeemisellä (eli suun kautta otettavalla sienilääkkeellä) hoidolla samalla, kun budesonidi- ja formoterolifumaraattidihydraattihoitoa jatketaan, mutta toisinaan budesonidi- ja formoterolifumaraattidihydraattihoito saattaa olla tarpeen keskeyttää. Kehota potilasta huuhtelemaan suunsa vedellä nielemättä hengityksen jälkeen, mikä auttaa vähentämään suunnielun kandidiaasin riskiä.

Keuhkokuume ja muut alempien hengitysteiden infektiot

Lääkäreiden tulee pysyä valppaina keuhkokuumeen mahdollisen kehittymisen varalta keuhkoahtaumatautipotilailla, koska keuhkokuumeen ja pahenemisvaiheiden kliiniset piirteet menevät usein päällekkäin. Alempien hengitysteiden infektioita, mukaan lukien keuhkokuume, on raportoitu inhaloitavien kortikosteroidien antamisen jälkeen.

Kuuden kuukauden keuhkojen toimintatutkimuksessa, johon osallistui 1704 keuhkoahtaumatautipotilasta, muiden keuhkoinfektioiden kuin keuhkokuumeen (esim. keuhkoputkentulehdus, virusperäiset alahengitystieinfektiot jne.) esiintyvyys oli suurempi potilailla, jotka saivat budesonidia ja formoterolifumaraattidihydraattia 160/4,5 (7,6 %) kuin niillä, jotka saivat budesonidia ja formoterolifumaraattidihydraattia 80/4,5 (3,2 %), formotero1:tä 4,5 mikrogrammaa (4,6 %) tai lumelääkettä (3,3 %). Pneumoniaa ei esiintynyt useammin budesonidi- ja formoterolifumaraattidihydraatti 160/4,5 -ryhmässä (1,1 %) verrattuna lumelääkkeeseen (1,3 %). 12 kuukautta kestäneessä keuhkojen toimintatutkimuksessa 1964 keuhkoahtaumatautipotilaalla havaittiin myös muita keuhkoinfektioita enemmän kuin keuhkokuumetta potilailla, jotka saivat budesonidia ja formoterolifumaraattidihydraattia 160/4,5 (8,1 %) kuin niillä, jotka saivat budesonidia ja formoterolifumaraattidihydraattia. 80/4,5 (6,9 %), formoteroli 4,5 mikrog (7,1 %) tai lumelääke (6,2 %). Kuten 6 kuukautta kestäneessä tutkimuksessa, keuhkokuumetta ei esiintynyt useammin budesonidi- ja formoterolifumaraattidihydraatti 160/4,5 -ryhmässä (4,0 %) verrattuna lumelääkkeeseen (5,0 %).

Immunosuppressio

Potilaat, jotka käyttävät immuunijärjestelmää heikentäviä lääkkeitä, ovat alttiimpia infektioille kuin terveet henkilöt. Esimerkiksi vesirokko ja tuhkarokko voivat olla vakavampia tai jopa kuolemaan johtavia kortikosteroideja käyttävillä herkillä lapsilla tai aikuisilla. Tällaisilla lapsilla tai aikuisilla, joilla ei ole ollut näitä sairauksia tai jotka eivät ole asianmukaisesti rokotettuja, tulee olla erityisen varovaisia ​​altistumisen välttämiseksi. Ei tiedetä, kuinka annos, reitti ja kortikosteroidihoidon kesto vaikuttavat leviävän infektion kehittymisriskiin. Perussairauden ja/tai aikaisemman kortikosteroidihoidon osuutta riskiin ei myöskään tunneta. Jos altistuminen altistuu, hoito varicella zoster -immunoglobuliinilla (VZIG) tai yhdistetyllä suonensisäisellä immunoglobuliinilla (IVIG) voi olla tarpeen. Jos altistut tuhkarokolle, ehkäisy yhdistetyn intramuskulaarisen immunoglobuliinin (IG) avulla voi olla aiheellista (katso VZIG- ja IG-lääkemääräystiedot vastaavista pakkausselosteista). Jos vesirokko kehittyy, hoitoa viruslääkkeillä voidaan harkita. Immuunivastetta vesirokkorokotteelle arvioitiin 12 kuukauden–8 vuoden ikäisillä astmaa sairastavilla lapsipotilailla budesonidin inhalaatiosuspensiolla.

Avoimessa, ei-satunnaistetussa kliinisessä tutkimuksessa tarkasteltiin immuunivastetta vesirokkorokotteelle 243 astmapotilaalla, jotka olivat iältään 12 kuukauden ja 8 vuoden ikäisiä ja joita hoidettiin budesonidia sisältävällä inhalaatiosuspensiolla 0,25–1 mg päivässä (n=151) tai ei-kortikosteroidihoidolla (n). =92) (eli beetakaksi-agonistit, leukotrieenireseptoriantagonistit, kromonit). Niiden potilaiden prosenttiosuus, joille kehittyy seroprotektiivinen vasta-ainetiitteri>5,0 (gpELISA-arvo) vasteena rokotukseen oli samanlainen potilailla, joita hoidettiin budesonidin inhalaatiosuspensiolla (85 %), verrattuna potilaisiin, joita hoidettiin ei-kortikosteroidisella astmahoidolla (90 %). Yhdellekään budesonidin inhalaatiosuspensiolla hoidetulle potilaalle ei kehittynyt vesirokkoa rokotuksen seurauksena.

Inhaloitavia kortikosteroideja tulee käyttää varoen, jos ollenkaan, potilailla, joilla on aktiivinen tai lepotilassa oleva hengitysteiden tuberkuloosiinfektio. hoitamattomat systeemiset sieni-, bakteeri-, virus- tai loisinfektiot; tai silmän herpes simplex.

Potilaiden siirtäminen systeemisestä kortikosteroidihoidosta

Erityistä varovaisuutta tarvitaan potilailla, jotka on siirretty systeemisesti aktiivisista kortikosteroideista inhaloitaviin kortikosteroideihin, koska lisämunuaisten vajaatoiminnasta johtuvia kuolemantapauksia on esiintynyt astmapotilailla systeemisistä kortikosteroideista vähemmän saatavilla oleviin inhaloitaviin kortikosteroideihin siirtymisen aikana ja sen jälkeen. Systeemisten kortikosteroidien käytön lopettamisen jälkeen tarvitaan useita kuukausia hypotalamus-aivolisäke-lisämunuaisen (HPA) toiminnan palautumiseen.

Potilaat, jotka ovat saaneet aiemmin 20 mg:aa tai enemmän prednisonia (tai sitä vastaavaa) päivässä, voivat olla herkimpiä, etenkin kun heidän systeemiset kortikosteroidinsa on lopetettu lähes kokonaan. Tänä HPA-suppression aikana potilailla saattaa ilmetä lisämunuaisten vajaatoiminnan merkkejä ja oireita, kun he joutuvat alttiiksi traumalle, leikkaukselle tai infektiolle (erityisesti maha-suolitulehdukselle) tai muille tiloille, jotka liittyvät vakavaan elektrolyyttihäviöön. Vaikka budesonidi ja formoterolifumaraattidihydraatti voivat saada astmaoireet hallintaan näiden jaksojen aikana, se antaa suositelluilla annoksilla normaalia pienempiä fysiologisia määriä systeemisesti glukokortikoidia, eikä se tarjoa mineralokortikoidiaktiivisuutta, joka on tarpeen näiden hätätilanteiden selvittämiseksi.

Stressin, vakavan astmakohtauksen tai vakavan keuhkoahtaumatautien pahenemisen aikana potilaita, joille on lopetettu systeemisten kortikosteroidien käyttö, tulee neuvoa jatkamaan suun kautta otettavia kortikosteroideja (suurina annoksina) välittömästi ja ottamaan yhteyttä lääkäriin lisäohjeita varten. Näitä potilaita tulee myös neuvoa kantamaan mukanaan varoituskortti, joka osoittaa, että he saattavat tarvita täydentäviä systeemisiä kortikosteroideja stressijaksojen, vaikean astmakohtauksen tai vakavan keuhkoahtaumatautien pahenemisen aikana.

Suun kautta otettavaa kortikosteroidia tarvitsevat potilaat tulee vieroittaa hitaasti systeemisestä kortikosteroidien käytöstä sen jälkeen, kun ne ovat siirtyneet budesonidi- ja formoterolifumaraattidihydraattiin. Prednisonin vähentäminen voidaan saavuttaa vähentämällä päivittäistä prednisonin annosta 2,5 mg:lla viikoittain budesonidi- ja formoterolifumaraattidihydraattihoidon aikana. Keuhkojen toiminta (keskimääräinen pakotetun uloshengityksen tilavuus 1 sekunnissa [FEVyksi] tai aamuhuippu uloshengitysvirtaus [PEF]), beeta-agonistien käyttöä ja astman tai keuhkoahtaumatautioireita on seurattava huolellisesti suun kautta otettavien kortikosteroidien käytön lopettamisen aikana. Lisäksi potilaita tulee tarkkailla lisämunuaisten vajaatoiminnan merkkien ja oireiden varalta, kuten väsymys, uupumus, heikkous, pahoinvointi ja oksentelu sekä hypotensio.

Potilaiden siirtyminen systeemisestä kortikosteroidihoidosta inhaloitaviin kortikosteroideihin tai budesonidi- ja formoterolifumaraattidihydraattiin voi paljastaa sairauksia, jotka systeeminen kortikosteroidihoito on aiemmin tukahduttanut (esim. nuha, sidekalvotulehdus, ekseema, niveltulehdus, eosinofiiliset tilat). Jotkut potilaat voivat kokea systeemisesti aktiivisten kortikosteroidien vieroitusoireita (esim. nivel- ja/tai lihaskipua, väsymystä, masennusta) hengitystoiminnan ylläpitämisestä tai jopa paranemisesta huolimatta.

Hyperkortisismi ja lisämunuaisten vajaatoiminta

Budesonidi, budesonidin ja formoterolifumaraattidihydraatin komponentti, auttaa usein hallitsemaan astman ja keuhkoahtaumataudin oireita vähentämällä HPA:n toimintaa vähemmän kuin terapeuttisesti vastaavat oraaliset prednisoniaannokset. Koska budesonidi imeytyy verenkiertoon ja voi olla systeemisesti aktiivinen suuremmilla annoksilla, budesonidin ja formoterolifumaraattidihydraatin suotuisat vaikutukset HPA:n toimintahäiriön minimoimisessa voidaan odottaa vain silloin, kun suositeltuja annoksia ei ylitetä ja yksittäisille potilaille titrataan pienin tehokas annos.

Koska inhaloitavien kortikosteroidien systeeminen imeytyminen on mahdollista, budesonidilla ja formoterolifumaraattidihydraatilla hoidettuja potilaita tulee tarkkailla huolellisesti systeemisten kortikosteroidivaikutusten varalta. Erityistä varovaisuutta tulee noudattaa potilaiden tarkkailussa leikkauksen jälkeen tai stressijaksojen aikana lisämunuaisen riittämättömän vasteen varalta.

On mahdollista, että systeemisiä kortikosteroidivaikutuksia, kuten hyperkortisismia ja lisämunuaisten vajaatoimintaa (mukaan lukien lisämunuaisen kriisi), voi ilmaantua pienelle määrälle potilaita, erityisesti kun budesonidia annetaan suositeltua suurempina annoksina pitkiä aikoja. Jos tällaisia ​​vaikutuksia ilmaantuu, budesonidin ja formoterolifumaraattidihydraatin annosta tulee pienentää hitaasti noudattaen hyväksyttyjä menetelmiä systeemisten kortikosteroidien vähentämiseksi ja astmaoireiden hoitamiseksi.

Lääkevuorovaikutukset vahvojen sytokromi P450 3A4 -estäjien kanssa

Varovaisuutta tulee noudattaa harkittaessa budesonidin ja formoterolifumaraattidihydraatin yhteiskäyttöä ketokonatsolin ja muiden tunnettujen vahvojen CYP3A4-estäjien (esim. ritonaviiri, atatsanaviiri, klaritromysiini, indinaviiri, itrakonatsoli, nefatsodoni, nelfinaviiri, sakinaviiriin liittyvät haittavaikutukset) kanssa. systeemistä altistumista budesonidille[katso Huumeiden yhteisvaikutukset (7.1) ja Kliininen farmakologia (12.3) ].

Paradoksaalinen bronkospasmi ja ylempien hengitysteiden oireet

Kuten muutkin inhaloitavat lääkkeet, budesonidi ja formoterolifumaraattidihydraatti voivat aiheuttaa paradoksaalisen bronkospasmin, joka voi olla hengenvaarallinen. Jos paradoksaalinen bronkospasmi ilmaantuu budesonidin ja formoterolifumaraattidihydraatin annostelun jälkeen, se tulee hoitaa välittömästi inhaloitavalla, lyhytvaikutteisella bronkodilataattorilla. BUDESONIDI- JA FORMOTEROLIFUMARaattiDIHYDRAATTIAEROSOLIN käyttö tulee lopettaa välittömästi ja vaihtoehtoinen hoito tulee aloittaa.

Välittömät yliherkkyysreaktiot

Budesonidin ja formoterolifumaraattidihydraatin annon jälkeen saattaa ilmaantua välittömiä yliherkkyysreaktioita, kuten urtikaria, angioödeema, ihottuma ja bronkospasmi ovat osoittaneet.

Sydän- ja keskushermoston vaikutukset

Liialliseen beeta-adrenergiseen stimulaatioon on liitetty kouristuksia, angina pectoria, verenpainetautia tai hypotensiota, takykardiaa jopa 200 lyöntiä minuutissa, rytmihäiriöitä, hermostuneisuutta, päänsärkyä, vapinaa, sydämentykytys, pahoinvointia, huimausta, väsymystä, huonovointisuutta ja unettomuutta.[katso Yliannostus (10) ]. Siksi budesonidia ja formoterolifumaraattidihydraattia, kuten kaikkia sympatomimeettisiä amiineja sisältäviä tuotteita, tulee käyttää varoen potilailla, joilla on sydän- ja verisuonisairauksia, erityisesti sepelvaltimon vajaatoimintaa, sydämen rytmihäiriöitä ja verenpainetautia.

Formoteroli, budesonidin ja formoterolifumaraattidihydraatin komponentti, voi aiheuttaa kliinisesti merkittävän kardiovaskulaarisen vaikutuksen joillakin potilailla pulssin, verenpaineen ja/tai oireiden perusteella mitattuna. Vaikka tällaiset vaikutukset ovat harvinaisia, jos formoterolia on annettu suositelluilla annoksilla, lääkkeen käyttö saattaa olla tarpeen lopettaa, jos niitä ilmenee. Lisäksi beeta-agonistien on raportoitu aiheuttavan EKG-muutoksia, kuten T-aallon tasoittumista, QTc-ajan pidentymistä ja ST-segmentin laskua. Näiden löydösten kliinistä merkitystä ei tunneta. Inhaloitavien sympatomimeettisten lääkkeiden liiallisen käytön yhteydessä on raportoitu kuolemantapauksia.

Luun mineraalitiheyden vähentäminen

Luun mineraalitiheyden (BMD) laskua on havaittu käytettäessä inhaloitavia kortikosteroideja sisältäviä valmisteita pitkään. BMD:n pienten muutosten kliinistä merkitystä pitkäaikaisten seurausten, kuten murtumien, kannalta ei tunneta. Potilaat, joilla on merkittäviä riskitekijöitä luun mineraalipitoisuuden laskulle, kuten pitkittynyt immobilisaatio, suvussa esiintynyt osteoporoosi, postmenopausaalinen tila, tupakan käyttö, korkea ikä, huono ravitsemus tai krooninen luumassaa vähentävien lääkkeiden käyttö (esim. kouristuslääkkeet, suun kautta otettavat kortikosteroidit). ) tulee seurata ja hoitaa vakiintuneiden hoitostandardien mukaisesti. Koska keuhkoahtaumatautipotilailla on usein useita riskitekijöitä alentuneelle luun mineraalitiheydelle, luun mineraalitiheyden arviointia suositellaan ennen budesonidi- ja formoterolifumaraattidihydraattihoidon aloittamista ja ajoittain sen jälkeen. Jos luun mineraalitiheys vähenee merkittävästi ja budesonidia ja formoterolifumaraattidihydraattia pidetään edelleen lääketieteellisesti tärkeinä potilaan keuhkoahtaumatautihoidossa, lääkkeiden käyttöä osteoporoosin hoitoon tai ehkäisyyn tulee harkita voimakkaasti.

Budesonidilla ja formoterolifumaraattidihydraatilla 160/4,5, budesonidilla ja formoterolifumaraattidihydraatilla 80/4,5, formoteroli 4,5 mikrogrammaa tai lumelääkettä saadun hoidon vaikutuksia BMD:hen arvioitiin 326 potilaan (41–88-vuotiaat naiset ja miehet) alaryhmässä. COPD 12 kuukauden keuhkojen toimintatutkimuksessa. Lonkka- ja lannerangan alueiden BMD-arvioinnit suoritettiin lähtötilanteessa ja 52 viikon kuluttua käyttämällä kaksoisenergiaröntgenabsorptiometria (DEXA) -skannauksia. BMD:n keskimääräiset muutokset lähtötilanteesta hoidon loppuun olivat pieniä (keskimääräiset muutokset vaihtelivat välillä -0,01 - 0,01 g/cmkaksi). ANCOVA-tulokset koko selkärangan ja lonkan kokonais-BMD:lle, jotka perustuvat hoidon päättymisajankohtaan, osoittivat, että kaikki geometriset LS-keskiarvot parittaisten hoitoryhmien vertailuissa olivat lähellä 1:tä, mikä osoittaa, että lonkka- ja selkärangan kokonaisalueen BMD-arvo yhteensä 12:lla. -kuukauden aikapisteet olivat vakaat koko hoitojakson ajan.

Vaikutus kasvuun

Oraalisesti inhaloitavat kortikosteroidit voivat hidastaa kasvunopeutta, kun niitä annetaan lapsipotilaille. Seuraa budesonidia ja formoterolifumaraattidihydraattia saavien lapsipotilaiden kasvua rutiininomaisesti (esim. stadiometrisesti). Suun kautta inhaloitavien kortikosteroidien, mukaan lukien budesonidin ja formoterolifumaraattidihydraatin, systeemisten vaikutusten minimoimiseksi kunkin potilaan annos titrataan pienimpään annokseen, joka hallitsee hänen oireitaan tehokkaasti.[katso Annostus ja antotapa (2.2) ja Käyttö tietyissä populaatioissa (8.4) ].

Glaukooma ja kaihi

Glaukoomaa, kohonnutta silmänpainetta ja kaihia on raportoitu astmaa ja keuhkoahtaumatautia sairastavilla potilailla pitkäaikaisen inhaloitavien kortikosteroidien käytön jälkeen, mukaan lukien budesonidi, joka on BUDESONIDI- JA FORMOTEROLIFUMARaattidihydraattiinhalaatioaerosolissa käytetty ainesosa. Siksi tarkka seuranta on aiheellista potilailla, joilla on muutos näkökyvyssä tai joilla on aiemmin ollut kohonnut silmänpaine, glaukooma ja/tai kaihi.

Budesonidi- ja formoterolifumaraattidihydraatti 160/4,5, budesonidi ja formoterolifumaraattidihydraatti 80/4,5, formoteroli 4,5 mikrogrammaa tai lumelääke hoidon vaikutuksia kaihien tai glaukooman kehittymiseen arvioitiin 461 keuhkoahtaumatautipotilaan alaryhmässä 112-month-potilaalla. toimintotutkimus. Oftalmiset tutkimukset suoritettiin lähtötilanteessa, 24 viikon ja 52 viikon kuluttua. Satunnaistetun hoitojakson aikana oli 26 koehenkilöä (6 %), joiden posteriorinen subkapsulaarinen pistemäärä nousi lähtötasosta maksimiarvoon (> 0,7). Muutoksia posteriorisissa subkapsulaarisissa arvoissa >0,7 lähtötasosta hoidon maksimiarvoon esiintyi 11 potilaalla (9,0 %) budesonidi- ja formoterolifumaraattidihydraattiryhmässä 160/4,5 ja 4 potilaalla (3,8 %) budesonidi- ja formoterolifumaraattidihydraattiryhmässä 80/4,5. 5 potilasta (4,2 %) formoteroliryhmässä ja 6 potilasta (5,2 %) lumelääkeryhmässä.

Eosinofiiliset sairaudet ja Churg-Straussin oireyhtymä

Harvinaisissa tapauksissa inhaloitavia kortikosteroideja käyttävillä potilailla voi esiintyä systeemisiä eosinofiilisiä tiloja. Joillakin näistä potilaista on vaskuliitin kliinisiä piirteitä, jotka vastaavat Churg-Straussin oireyhtymää, sairautta, jota usein hoidetaan systeemisellä kortikosteroidihoidolla. Nämä tapahtumat ovat yleensä, mutta eivät aina, liittyneet oraalisen kortikosteroidihoidon vähentämiseen ja/tai lopettamiseen inhaloitavien kortikosteroidien käyttöönoton jälkeen. Lääkäreiden tulee olla varuillaan potilailla esiintyvien eosinofilian, vaskuliittisten ihottumien, pahenevien keuhkooireiden, sydänkomplikaatioiden ja/tai neuropatian suhteen. Budesonidin ja näiden taustalla olevien sairauksien välillä ei ole osoitettu syy-yhteyttä.

Rinnakkaiset olosuhteet

Budesonidia ja formoterolifumaraattidihydraattia, kuten kaikkia sympatomimeettisiä amiineja sisältäviä lääkkeitä, tulee käyttää varoen potilailla, joilla on kouristuksia tai tyrotoksikoosia, ja potilailla, jotka reagoivat epätavallisen sympatomimeettisille amiineille. Vastaavan beetan annoksetkaksi- Adrenoseptoriagonistin albuterolin on raportoitu suonensisäisesti annettuna pahentaa olemassa olevaa diabetes mellitusta ja ketoasidoosia.

Hypokalemia ja hyperglykemia

Beeta-adrenergiset agonistilääkkeet voivat aiheuttaa joillakin potilailla merkittävää hypokalemiaa, mahdollisesti solunsisäisen shuntingin kautta, mikä voi aiheuttaa haitallisia kardiovaskulaarisia vaikutuksia.[katso Kliininen farmakologia (12.2) ].Seerumin kaliumpitoisuuden lasku on yleensä ohimenevää, eikä se vaadi lisäravinteita. Kliinisesti merkittäviä muutoksia veren glukoosissa ja/tai seerumin kaliumissa havaittiin harvoin kliinisissä tutkimuksissa, joissa budesonidia ja formoterolifumaraattidihydraattia käytettiin suositelluilla annoksilla.

Haittavaikutukset

LABA:n käyttö voi johtaa seuraaviin:

Vakavat astmaan liittyvät tapahtumat – sairaalahoidot, intubaatiot, kuolema[katso Varoitukset ja varotoimet (5.1) ].
Vaikutukset sydämeen ja keskushermostoon[katso Varoitukset ja varotoimet (5.12) ].

Systeeminen ja hengitettyjen kortikosteroidien käyttö voi johtaa seuraaviin:

Candidaalbicansinfektio[katso Varoitukset ja varotoimet (5.4) ]
Keuhkokuume tai alempien hengitysteiden infektiot keuhkoahtaumatautia sairastavilla potilailla[katso Varoitukset ja varotoimet (5.5) ]
Immunosuppressio[katso Varoitukset ja varotoimet (5.6) ]
Hyperkortisismi ja lisämunuaisten vajaatoiminta[katso Varoitukset ja varotoimet (5.8) ]
Kasvuvaikutukset lapsipotilailla[katso Varoitukset ja varotoimet (5.14) ]
Glaukooma ja kaihi[katso Varoitukset ja varotoimet (5.15) ]

Koska kliiniset tutkimukset suoritetaan hyvin vaihtelevissa olosuhteissa, lääkkeen kliinisissä tutkimuksissa havaittuja haittavaikutuksia ei voida suoraan verrata toisen lääkkeen kliinisissä tutkimuksissa havaittuihin nopeuksiin, eivätkä ne välttämättä kuvasta käytännössä havaittuja nopeuksia.

Kokemus astman kliinisistä kokeista

Aikuiset ja 12-vuotiaat ja sitä vanhemmat potilaat

Yleiset turvallisuustiedot aikuisilla ja nuorilla perustuvat 10 aktiivi- ja lumekontrolloituun kliiniseen tutkimukseen, joissa 3393 12-vuotiasta ja sitä vanhempaa potilasta (2052 naista ja 1341 miestä), joilla oli vaikeusasteltaan vaihteleva astma, hoidettiin budesonidilla ja formoterolifumaraattidihydraatilla 80 /4,5 tai 160/4,5 otettu 2 inhalaatiota kerran tai kahdesti päivässä 12-52 viikon ajan. Näissä tutkimuksissa budesonidia ja formoterolifumaraattidihydraattia saaneiden potilaiden keski-ikä oli 38 vuotta, ja he olivat pääosin valkoihoisia (82 %).

Yleisten haittavaikutusten ilmaantuvuus alla olevassa taulukossa 2 perustuu yhdistettyihin tietoihin kolmesta 12 viikkoa kestäneestä kaksoissokkoutetusta, lumekontrolloidusta kliinisestä tutkimuksesta, joissa 401 aikuista ja nuorta potilasta (148 miestä ja 253 naista) oli vähintään 12-vuotias. hoidettiin kahdella inhalaatiolla budesonidia ja formoterolifumaraattidihydraattia 80/4,5 tai budesonidia ja formoterolifumaraattidihydraattia 160/4,5 kahdesti päivässä. Budesonidi- ja formoterolifumaraattidihydraattiryhmä koostui enimmäkseen valkoihoisista (84 %) potilaista, joiden keski-ikä oli 38 vuotta ja keskimääräinen ennustettu FEV-prosentti.yksilähtötasolla 76 ja 68 hoitoryhmissä 80/4,5 mikrogrammaa ja 160/4,5 mikrogrammaa. Vertailun vertailuhaaroihin sisältyi 2 inhalaatiota budesonidi HFA mittariannosinhalaattoria (MDI) 80 tai 160 mikrogrammaa, formoterolikuivajauheinhalaattoria (DPI) 4,5 mcg tai lumelääkettä (MDI ja DPI) kahdesti päivässä. Taulukko 2 sisältää kaikki haittatapahtumat, jotka esiintyivät ilmaantuvuuden yhteydessä>3 % missä tahansa budesonidi- ja formoterolifumaraattidihydraattiryhmässä ja yleisemmin kuin lumeryhmässä kahdesti vuorokaudessa annettaessa. Näitä tietoja tarkasteltaessa tulee ottaa huomioon budesonidi- ja formoterolifumaraattidihydraattipotilaiden keskimääräinen altistuksen kesto, koska ilmaantuvuutta ei ole mukautettu hoidon keston epätasapainoon.

Taulukko 2 Haittavaikutukset, joiden ilmaantuvuus on ≧ 3 % ja yleisemmin kuin lumelääke budesonidi- ja formoterolifumaraattidihydraattiryhmissä: yhdistetyt tiedot kolmesta 12 viikon kaksoissokkoutetusta, lumekontrolloidusta kliinisestä astmatutkimuksesta 12-vuotiailla ja sitä vanhemmilla potilailla
Hoito * Budesonidi ja formoterolifumaraattidihydraatti Budesonidi Formoteroli Plasebo
Haitallinen Tapahtuma 80/4,5
N = 277
%
160/4,5
N = 124
%
80 mcg
N = 121
%
160 mcg
N = 109
%
4,5 mcg
N = 237
%
N = 400
%
*
Kaikki hoidot annettiin 2 inhalaationa kahdesti päivässä.

Nenänielutulehdus

10.5

9.7

14.0

11.0

10.1

9.0

Päänsärky

6.5

11.3

11.6

12.8

8.9

6.5

Ylähengitysteiden infektio

7.6

10.5

8.3

9.2

7.6

7.8

Nielun kipu

6.1

8.9

5.0

7.3

3.0

4.8

Sinuiitti

5.8

4.8

5.8

2.8

6.3

4.8

Influenssa

3.2

2.4

6.6

0.9

3.0

1.3

Selkäkipu

3.2

1.6

2.5

5.5

2.1

0.8

Nenän tukkoisuus

2.5

3.2

2.5

3.7

1.3

1.0

Epämukavuus vatsassa

1.1

6.5

2.5

4.6

1.3

1.8

Oksentelu

1.4

3.2

0.8

2.8

1.7

1.0

Suun kandidiaasi

1.4

3.2

0

0

0

0.8

Keskimääräinen altistumisen kesto (päiviä)

77.7

73.8

77,0

71.4

62.4

55.9

Pitkän aikavälin turvallisuus - astman kliiniset tutkimukset 12-vuotiailla ja sitä vanhemmilla potilailla

Pitkäaikaiset turvallisuustutkimukset 12-vuotiailla ja sitä vanhemmilla nuorilla ja aikuisilla potilailla, joita hoidettiin enintään 1 vuoden ajan annoksilla 1280/36 mcg/vrk (640/18 mcg kahdesti vuorokaudessa), eivät paljastaneet kliinisesti merkittäviä muutoksia ilmaantuvuuden suhteen. eikä uudentyyppisiä haittatapahtumia ilmaantumassa pidemmän hoitojakson jälkeen. Samoin ei havaittu merkittäviä tai odottamattomia poikkeavuuksia enintään 1 vuoteen turvallisuustoimenpiteissä, mukaan lukien kemian, hematologian, EKG:n, Holter-monitorin ja HPA-akselin arvioinnit.

6–12-vuotiaat lapsipotilaat

Turvallisuustiedot 6-vuotiaista alle 12-vuotiaista lapsipotilaista perustuvat yhteen tutkimukseen, joka kesti 12 viikkoa. Potilaat (79 naista ja 105 miestä), jotka saivat inhaloitavaa kortikosteroidia tutkimukseen osallistuessaan, satunnaistettiin saamaan budesonidia ja formoterolifumaraattidihydraattia 80/4,5 (n = 92) tai budesonidia pMDI 80 mikrogrammaa (n = 92), 2 inhalaatiota kahdesti päivässä. Näiden potilaiden yleinen turvallisuusprofiili oli samanlainen kuin 12-vuotiailla ja sitä vanhemmilla potilailla, jotka saivat budesonidia ja formoterolifumaraattidihydraattia 80/4,5 kahdesti päivässä samankaltaisissa tutkimuksissa. Yleisiä haittavaikutuksia, joita esiintyi potilailla, joita hoidettiin budesonidilla ja formoterolifumaraattidihydraatilla 80/4,5 ja joiden esiintymistiheys oli ≧3 % ja useammin kuin potilailla, joita hoidettiin vain budesonidi pMDI 80 mikrogrammalla, olivat ylempien hengitysteiden infektio, nielutulehdus, päänsärky ja nuha.

Kroonisen obstruktiivisen keuhkosairauden kliinisistä kokeista saatu kokemus

Alla kuvatut turvallisuustiedot heijastavat altistumista budesonidille ja formoterolifumaraattidihydraatille 160/4,5 1783 potilaalla. Budesonidia ja formoterolifumaraattidihydraattia 160/4,5 tutkittiin kahdessa lumekontrolloidussa keuhkojen toimintatutkimuksessa (kesto 6 ja 12 kuukautta) ja kahdessa aktiivisella kontrolloidussa pahenemistutkimuksessa (kesto 6 ja 12 kuukautta) keuhkoahtaumatautipotilailla.

Yleisten haittavaikutusten ilmaantuvuus alla olevassa taulukossa 3 perustuu yhdistettyihin tietoihin kahdesta kaksoissokkoutetusta, lumekontrolloidusta keuhkojen toimintatutkimuksesta (kesto 6 ja 12 kuukautta), joissa 771 aikuista COPD-potilasta (496 miestä ja 275 naista) 40 vuotiaat ja sitä vanhemmat hoidettiin budesonidilla ja formoterolifumaraattidihydraatilla 160/4,5, kaksi inhalaatiota kahdesti päivässä. Näistä potilaista 651:tä hoidettiin 6 kuukautta ja 366:ta 12 kuukauden ajan. Budesonidi- ja formoterolifumaraattidihydraattiryhmä koostui enimmäkseen valkoihoisista (93 %) potilaista, joiden keski-ikä oli 63 vuotta ja keskimääräinen ennustettu FEV.yksilähtötasolla 33 %. Vertailuhaaroihin sisältyi kaksi inhalaatiota budesonidi-HFA:ta (MDI) 160 mikrogrammaa, formoterolia (DPI) 4,5 mikrogrammaa tai lumelääkettä (MDI ja DPI) kahdesti päivässä. Taulukko 3 sisältää kaikki haittatapahtumat, joita esiintyi ≧3 %:lla budesonidi- ja formoterolifumaraattidihydraattiryhmässä ja yleisemmin kuin lumeryhmässä. Näitä tietoja tarkasteltaessa potilaan budesonidille ja formoterolifumaraattidihydraatille altistumisen keskimääräinen kesto on otettava huomioon, koska ilmaantuvuutta ei ole mukautettu hoidon keston epätasapainoon.

Taulukko 3 Haittavaikutukset, joiden ilmaantuvuus on ≧ 3 % ja yleisemmin kuin lumelääke budesonidi- ja formoterolifumaraattidihydraattiryhmässä: yhdistetyt tiedot kahdesta kaksoissokkoutetusta lumekontrolloidusta kliinisestä COPD-tutkimuksesta
*
Kaikki hoidot annettiin 2 inhalaationa kahdesti päivässä.

Hoito *

Budesonidi ja formoterolifumaraattidihydraatti

Budesonidi

Formoteroli

Plasebo

Haitallinen Tapahtuma

160/4,5

N = 771

%

160 mcg

N = 275

%

4,5 mcg

N = 779

%

N = 781

%

Nenänielutulehdus

7.3

3.3

5.8

4.9

Suun kandidoosi

6.0

4.4

1.2

1.8

Keuhkoputkentulehdus

5.4

4.7

4.5

3.5

Sinuiitti

3.5

1.5

3.1

1.8

Ylempien hengitysteiden virusinfektio

3.5

kuinka kauan Horney -vuohen rikkaruoho kestää toimia

1.8

3.6

2.7

Keskimääräinen altistumisen kesto (päiviä)

255.2

157.1

240.3

223,7

Muita keuhkoinfektioita kuin keuhkokuume (useimmiten keuhkoputkentulehdus) esiintyi suuremmalla prosenttiosuudella budesonidilla ja formoterolifumaraattidihydraatilla 160/4,5 hoidetuista potilaista lumelääkettä saaneisiin verrattuna (7,9 % vs. 5,1 %). Kliinisesti merkittäviä tai odottamattomia poikkeavuuksia ei havaittu 1 vuoteen kemian, hematologian, EKG:n, EKG:n (Holter) monitoroinnin, HPA-akselin, luun mineraalitiheyden ja oftalmologian arvioinneissa.

Turvallisuushavainnot kahdesta kaksoissokkoutetusta, aktiivisesti kontrolloidusta pahenemistutkimuksesta (kesto 6 ja 12 kuukautta), joissa 1012 aikuista keuhkoahtaumatautipotilasta (616 miestä ja 396 naista), jotka olivat vähintään 40-vuotiaita, saivat budesonidilla ja formoterolifumaraattidihydraatilla 160/4,5, kaksi inhalaatiota kahdesti päivässä vastasi keuhkojen toimintatutkimusta.

Markkinoinnin jälkeinen kokemus

Budesonidin ja formoterolifumaraattidihydraatin käytön jälkeen on havaittu seuraavat haittavaikutukset. Koska nämä reaktiot on raportoitu vapaaehtoisesti epävarman kokoisesta populaatiosta, ei ole aina mahdollista luotettavasti arvioida niiden esiintymistiheyttä tai määrittää syy-yhteyttä lääkealtistukseen. Joitakin näistä haittavaikutuksista on voitu havaita myös budesonidin ja formoterolifumaraattidihydraatin kliinisissä tutkimuksissa.

Sydämen häiriöt:angina pectoris, takykardia, eteis- ja kammiotakyarytmiat, eteisvärinä, ekstrasystolat, sydämentykytys

Endokriiniset häiriöt:hyperkortisismi, kasvunopeuden hidastuminen lapsipotilailla

Silmäsairaudet:kaihi, glaukooma, kohonnut silmänpaine

Ruoansulatuskanavan häiriöt:suun ja nielun kandidiaasi, pahoinvointi

Immuunijärjestelmän häiriöt:välittömät ja viivästyneet yliherkkyysreaktiot, kuten anafylaktinen reaktio, angioödeema, bronkospasmi, urtikaria, eksanteema, ihotulehdus, kutina

Aineenvaihdunta- ja ravitsemushäiriöt:hyperglykemia, hypokalemia

Tuki- ja liikuntaelimistön, sidekudoksen ja luuston häiriöt:lihaskrampit

Hermoston häiriöt:vapina, huimaus

Psyykkiset häiriöt:käyttäytymishäiriöt, unihäiriöt, hermostuneisuus, kiihtyneisyys, masennus, levottomuus

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina:dysfonia, yskä, kurkun ärsytys

Ihon ja ihonalaisen kudoksen häiriöt:ihon mustelmia

Verisuonihäiriöt:hypotensio, verenpainetauti

Huumeiden vuorovaikutukset

Kliinisissä tutkimuksissa budesonidin ja formoterolifumaraattidihydraatin ja muiden lääkkeiden, kuten lyhytvaikutteisen beetan, samanaikainen antokaksi-agonistit, intranasaaliset kortikosteroidit ja antihistamiinit/dekongestantit eivät ole johtaneet haittavaikutusten esiintymistiheyteen. Budesonidin ja formoterolifumaraattidihydraatin kanssa ei ole tehty virallisia yhteisvaikutustutkimuksia.

Sytokromi P4503A4:n estäjät

Kortikosteroidien, mukaan lukien budesonidin, budesonidin ja formoterolifumaraattidihydraatin komponentin, pääasiallinen metaboliareitti on sytokromi P450 (CYP) -isoentsyymi 3A4 (CYP3A4). Ketokonatsolin, voimakkaan CYP3A4:n estäjän, oraalisen annon jälkeen suun kautta annetun budesonidin keskimääräinen plasmapitoisuus nousi. CYP3A4:n samanaikainen anto voi estää budesonidin metaboliaa ja lisätä systeemistä altistusta budesonidialle. Varovaisuutta tulee noudattaa harkittaessa budesonidin ja formoterolifumaraattidihydraatin samanaikaista käyttöä pitkäaikaisen ketokonatsolin ja muiden tunnettujen vahvojen CYP3A4-estäjien (esim. ritonaviiri, atatsanaviiri, klaritromysiini, indinaviiri, itrakonatsoli, nefatsodoni, nelfinaviiri, sakvinaviiri) kanssa.[katso Varoitukset ja varotoimet (5.9) ].

Monoamiinioksidaasin estäjät ja trisykliset masennuslääkkeet

Budesonidia ja formoterolifumaraattidihydraattia tulee antaa varoen potilaille, joita hoidetaan monoamiinioksidaasin estäjillä tai trisyklisillä masennuslääkkeillä, tai 2 viikon kuluessa tällaisten lääkkeiden käytön lopettamisesta, koska budesonidin ja formoterolifumaraattidihydraatin komponentin formoterolin vaikutus verisuoniin Nämä aineet voivat tehostaa järjestelmää. Budesonidin ja formoterolifumaraattidihydraatin kliinisissä tutkimuksissa rajoitettu määrä COPD- ja astmapotilaita sai trisyklisiä masennuslääkkeitä, joten kliinisesti merkityksellisiä johtopäätöksiä haittavaikutuksista ei voida tehdä.

Beeta-adrenergisiä reseptoreja salpaavat aineet

Beetasalpaajat (mukaan lukien silmätipat) eivät ainoastaan ​​estä beeta-agonistien, kuten formoterolin, budesonidin ja formoterolifumaraattidihydraatin komponentin, vaikutusta keuhkoihin, vaan ne voivat myös aiheuttaa vaikeaa bronkospasmia astmapotilaille. Siksi astmapotilaita ei normaalisti tule hoitaa beetasalpaajilla. Tietyissä olosuhteissa ei kuitenkaan ehkä ole hyväksyttäviä vaihtoehtoja beetasalpaajien käytölle astmapotilailla. Tässä tilanteessa kardioselektiivisten beetasalpaajien käyttöä voidaan harkita, vaikka niitä tuleekin antaa varoen.

Diureetit

Beeta-agonistit voivat pahentaa äkillisesti EKG-muutoksia ja/tai hypokalemiaa, jotka voivat johtua kaliumia säästämättömien diureettien (kuten loop- tai tiatsididiureettien) antamisesta, erityisesti jos beeta-agonistin suositeltu annos ylittyy. Vaikka näiden vaikutusten kliinistä merkitystä ei tunneta, varovaisuutta tulee noudattaa annettaessa budesonidia ja formoterolifumaraattidihydraattia samanaikaisesti kaliumia säästämättömien diureettien kanssa.

KÄYTTÖ TIETTYISSÄ POULUTIOISSA

Raskaus

Riskien yhteenveto

Budesonidista ja formoterolifumaraattidihydraatista tai yhdestä sen yksittäisestä ainesosasta, formoterolifumaraatista, ei ole tehty riittäviä ja hyvin kontrolloituja tutkimuksia raskaana olevilla naisilla. toisesta komponentista budesonidia on kuitenkin saatavilla tutkimuksia. Lisääntymistutkimuksissa eläimillä inhalaatioreittiä annettu budesonidi ja formoterolifumaraattidihydraatti oli teratogeeninen, alkiota tappava ja alensi sikiön painoa rotilla alle ihmiselle suositeltua enimmäisvuorokausiannosta (MRHDID) mikrogrammaa/m2kaksiperusta. Budesonidi yksinään ihonalaisesti annettuna oli teratogeenistä, alkioita tappavaa ja alensi sikiön painoa rotilla ja kaniineilla alle MRHDID:n, mutta näitä vaikutuksia ei havaittu rotilla, jotka saivat hengitettäviä annoksia, jotka olivat enintään 4 kertaa MRHDID:tä suuremmat. Raskaana olevilla naisilla tehdyt tutkimukset eivät ole osoittaneet, että inhaloitava budesonidi yksinään lisää poikkeavuuksien riskiä, ​​kun sitä annetaan raskauden aikana. Oraalisista kortikosteroideista saadut kokemukset viittaavat siihen, että jyrsijät ovat alttiimpia kortikosteroidialtistuksen teratogeenisille vaikutuksille kuin ihmiset. Pelkästään suun kautta annettuna formoterolifumaraatti oli teratogeeninen rotilla ja kaneissa 1600-kertainen ja 65 000-kertainen MRHDID-kertainen määrä. Formoterolifumaraatti oli myös alkioita tappava, lisäsi poikasten menetystä syntymän ja imetyksen aikana ja alensi rottien pentujen painoa 110-kertaisella MRHDID:llä. Nämä haittavaikutukset ilmenivät yleensä MRHDID:n suurilla kerrannaisilla, kun formoterolifumaraattia annettiin suun kautta korkean systeemisen altistuksen saavuttamiseksi. Rotilla, jotka saivat inhalaatioannoksia, jotka olivat jopa 375-kertaisia ​​MRHDID:iin verrattuna, ei havaittu teratogeenisia, alkioita tappavia tai kehitysvaikutuksia.

Ilmoitettujen populaatioiden vakavien synnynnäisten epämuodostumien ja keskenmenon arvioitu taustariski ei ole tiedossa. Yhdysvaltain väestössä vakavien synnynnäisten epämuodostumien ja keskenmenon arvioitu taustariski kliinisesti tunnistetuissa raskauksissa on 2–4 prosenttia ja 15–20 prosenttia.

Kliiniset näkökohdat

Tautiin liittyvä äidin ja/tai alkion/sikiön riski

Naisilla, joilla on huonosti tai kohtalaisesti hallinnassa oleva astma, on lisääntynyt riski saada useita perinataalisia haittavaikutuksia, kuten preeklampsia äidillä ja ennenaikaisuus, alhainen syntymäpaino ja pieni raskausikään nähden vastasyntyneellä. Raskaana olevia, astmaa sairastavia naisia ​​tulee seurata tarkasti ja lääkitystä säädettävä tarpeen mukaan optimaalisen astman hallinnan ylläpitämiseksi.

Työ tai toimitus

Ei ole olemassa hyvin kontrolloituja ihmistutkimuksia, jotka olisivat tutkineet budesonidin ja formoterolifumaraattidihydraatin vaikutuksia synnytyksen ja synnytyksen aikana. Koska beeta-agonisti saattaa vaikuttaa kohdun supistumiskykyyn, budesonidin ja formoterolifumaraattidihydraatin käyttö synnytyksen aikana tulee rajoittaa potilaisiin, joilla hyödyt ovat selvästi suuremmat kuin riskit.

Data

Ihmistiedot

Raskaana olevilla naisilla tehdyt tutkimukset eivät ole osoittaneet, että inhaloitava budesonidi lisää poikkeavuuksien riskiä, ​​kun sitä annetaan raskauden aikana. Tulokset laajasta väestöpohjaisesta prospektiivisestä kohorttiepidemiologisesta tutkimuksesta, jossa tarkastellaan tietoja kolmesta ruotsalaisesta rekisteristä, jotka kattavat noin 99 % raskauksista vuosina 1995-1997 (eli Ruotsin lääketieteellinen syntymärekisteri; synnynnäisten epämuodostumien rekisteri; lasten kardiologian rekisteri), eivät osoita lisääntynyttä riskiä inhaloitavan budesonidin käytöstä raskauden alkuvaiheessa aiheutuneiden synnynnäisten epämuodostumien hoitoon. Synnynnäisiä epämuodostumia tutkittiin vuonna 2014 vauvoilla, joiden äidit ilmoittivat käyttäneensä inhaloitavaa budesonidia astman hoitoon raskauden alkuvaiheessa (yleensä 10-12 viikkoa viimeisten kuukautisten jälkeen), jolloin esiintyy useimmat merkittävät elinten epämuodostumat. Rekisteröityjen synnynnäisten epämuodostumien määrä oli samanlainen verrattuna väestön yleiseen määrään (3,8 % vs. 3,5 %). Lisäksi inhaloitavalle budesonidille altistumisen jälkeen suu- ja kasvohalkeamilla syntyneiden imeväisten määrä oli sama kuin normaalissa populaatiossa (4 lasta vs. 3,3).

Näitä samoja tietoja käytettiin toisessa tutkimuksessa, jossa oli yhteensä 2534 vauvaa, joiden äidit altistuivat inhaloitavalle budesonidille. Tässä tutkimuksessa synnynnäisten epämuodostumien määrä pikkulapsilla, joiden äidit olivat altistuneet inhaloitavalle budesonidille raskauden alkuvaiheessa, ei eronnut kaikkien vastasyntyneiden vauvojen määrästä samana ajanjaksona (3,6 %).

Eläinten tiedot

Budesonidi ja formoterolifumaraattidihydraatti

Alkion ja sikiön kehitystutkimuksessa tiineillä rotilla, joille annosteltiin organogeneesin aikana tiineyspäivistä 6–16, budesonidi ja formoterolifumaraattidihydraatti aiheuttivat napatyrä sikiöille annoksilla, jotka olivat pienempiä kuin MRHDID (mcg/m).kaksiäidin inhaloitavilla annoksilla 12/0,66 mcg/kg/vrk ja enemmän). Sikiön paino laski noin 5-kertaisella ja 3-kertaisella MRHDID:llä (AUC:n perusteella äidin inhaloidulla annoksella 80/4,4 mcg/kg (budesonidi/formoteroli)). Teratogeenisia tai alkioita tappavia vaikutuksia ei havaittu annoksilla, jotka olivat pienempiä kuin MRHDID (mcg/m).kaksiäidin inhaloitavalla annoksella 2,5/0,14 mcg/kg/vrk).

Budesonidi

Hedelmällisyys- ja lisääntymistutkimuksessa urosrotille annosteltiin ihon alle 9 viikon ajan ja naaraille 2 viikon ajan ennen pariutumista ja koko parittelujakson ajan. Naaraille annosteltiin jälkeläisten vieroitukseen asti. Budesonidi heikensi pentujen syntymää edeltävää elinkykyä ja elinkykyä syntyessään ja laktaation aikana sekä vähensi äidin painonnousua annoksilla, jotka olivat pienempiä kuin MRHDID (mcg/m).kaksiäidin ihonalaisilla annoksilla 20 mcg/kg/vrk ja enemmän). Tällaisia ​​vaikutuksia ei havaittu MRHDID:tä pienemmällä annoksella (mcg/mkaksiäidin ihonalaisella annoksella 5 mikrog/kg/vrk).

maca -juurikapseleiden sivuvaikutukset

Alkion ja sikiön kehitystutkimuksessa tiineillä kaniineilla, joita annosteltiin organogeneesin aikana tiineyspäivistä 6–18, budesonidi aiheutti sikiön menetystä, sikiön painon laskua ja luuston poikkeavuuksia annoksilla, jotka olivat pienempiä kuin MRHDID (mcg/m).kaksiäidin ihonalaisella annoksella 25 mcg/kg/vrk). Alkion ja sikiön kehitystutkimuksessa tiineillä rotilla, joille annosteltiin organogeneesin aikana tiineyspäivistä 6-15, budesonidi aiheutti samanlaisia ​​haitallisia sikiövaikutuksia annoksilla, jotka olivat noin 8-kertaisia ​​MRHDID:iin verrattuna (mcg/m).kaksiäidin ihonalaisella annoksella 500 mcg/kg/vrk). Toisessa tiineillä rotilla tehdyssä alkion ja sikiön kehitystutkimuksessa ei havaittu teratogeenisia tai alkioita tappavia vaikutuksia annoksilla, jotka olivat enintään 4 kertaa MRHDID (mcg/m).kaksiäidin inhalaatioannoksilla 250 mikrog/kg/vrk asti).

Peri- ja postnataalisessa kehitystutkimuksessa rotille, joille annettiin tiineyspäivästä 15. synnytyksen jälkeiseen päivään 21, budesonidilla ei ollut vaikutusta synnytykseen, mutta sillä oli vaikutusta jälkeläisten kasvuun ja kehitykseen. Jälkeläisten eloonjääminen väheni, ja eloonjääneiden jälkeläisten keskipaino oli alentunut syntyessään ja imetyksen aikana annoksilla, jotka olivat pienempiä kuin MRHDID ja suurempia (mcg/m).kaksiäidin ihonalaisilla annoksilla 20 mcg/kg/vrk tai enemmän). Nämä löydökset tapahtuivat emolle toksisuuden ollessa läsnä.

Formoteroli

Hedelmällisyys- ja lisääntymistutkimuksessa urosrotille annettiin annosta suun kautta 9 viikon ajan ja naaraille 2 viikon ajan ennen pariutumista ja koko parittelujakson ajan. Naaraille annosteltiin joko tiineyspäivään 19 asti tai jälkeläisten vieroitukseen asti. Miehille annosteltiin 25 viikkoon asti. Napatyrä havaittiin rotan sikiöillä suun kautta annetuilla annoksilla, jotka olivat 1600-kertaisia ​​ja suurempia kuin MRHDID (mcg/m).kaksiäidin suun kautta annetuilla annoksilla 3 000 mikrog/kg/vrk tai enemmän). Brachygnathiaa havaittiin rotan sikiöillä annoksella, joka oli 8000 kertaa MRHDID (mcg/m).kaksiäidin suun kautta annetulla annoksella 15 000 mcg/kg/vrk). Raskaus pitkittyi annoksella, joka oli 8000 kertaa MRHDID (mcg/mkaksiäidin suun kautta annetulla annoksella 15 000 mcg/kg/vrk). Sikiö- ja pentukuolemia esiintyi annoksilla, jotka olivat noin 1600 kertaa MRHDID:tä suuremmat ja suuremmat (mcg/mkaksisuun kautta annetuilla annoksilla 3000 mcg/kg/vrk ja enemmän) raskauden aikana.

Alkion ja sikiön kehitystutkimuksessa tiineillä rotilla, joille annosteltiin organogeneesin aikana tiineyspäivistä 6-15, ei havaittu teratogeenisiä, alkioita tappavia tai kehitysvaikutuksia annoksilla, jotka olivat enintään 375 kertaa MRHDID:tä suuremmilla annoksilla (mcg/m).kaksiäidin inhalaatioannoksilla 690 mikrog/kg/vrk asti).

Alkion ja sikiön kehitystutkimuksessa tiineillä kaniineilla, joille annosteltiin organogeneesin aikana tiineyspäivistä 6-18, sikiöissä havaittiin subkapsulaarisia kystoja maksassa annoksella, joka oli 65 000 kertaa MRHDID (mcg/m).kaksiäidin suun kautta otettavalla annoksella 60 000 mcg/kg/vrk). Teratogeenisia vaikutuksia ei havaittu annoksilla, jotka olivat enintään 3800 kertaa MRHDID (mcg/m).kaksiäidin suun kautta annetuilla annoksilla 3500 mikrog/kg/vrk asti).

Pre- ja postnataalisessa kehitystutkimuksessa raskaana olevat naarasrotat saivat formoterolia suun kautta annoksina 0, 210, 840 ja 3400 mikrogrammaa/kg/vrk raskauspäivästä 6 imetysjaksoon asti. Pentujen eloonjääminen väheni syntymästä synnytyksen jälkeiseen päivään 26 annoksilla, jotka olivat 110 kertaa MRHDID ja suuremmat (mcg/m).kaksiäidin suun kautta annetuilla annoksilla 210 mcg/kg/vrk tai enemmän), vaikkakaan ei ollut näyttöä annos-vaste-suhteesta. Hoitoon liittyviä vaikutuksia ei havaittu rotanpentujen fyysiseen, toiminnalliseen tai käyttäytymiseen.

Imetys

Riskien yhteenveto

Budesonidin ja formoterolifumaraattidihydraatin, budesonidin tai formoterolifumaraatin vaikutuksista imetettävään lapseen tai maidontuotantoon ei ole saatavilla tietoja. Budesonidia, kuten muitakin inhaloitavia kortikosteroideja, erittyy äidinmaitoon[katso tiedot]. Formoterolifumaraatin erittymisestä äidinmaitoon ei ole saatavilla tietoja. Formoterolifumaraattia on rotan maidossa[katso tiedot]. Imetyksen kehitys- ja terveyshyödyt tulee ottaa huomioon, äidin budesonidin ja formoterolifumaraattidihydraatin kliininen tarve sekä budesonidin ja formoterolifumaraattidihydraatin tai äidin taustalla olevan sairauden mahdolliset haitalliset vaikutukset imetettävään lapseen.

Data

Ihmisiltä saadut tiedot kuivajauheinhalaattorilla annostetusta budesonidin avulla osoittavat, että äidinmaidossa imevälle saatavilla oleva budesonidin päivittäinen kokonaisannos on noin 0,3–1 % äidin hengittämästä annoksesta.[katso Kliininen farmakologia (12.3) ]. Budesonidin ja formoterolifumaraattidihydraatin kohdalla vauvan äidinmaidossa saatavilla olevan budesonidin annoksen prosenttiosuutena äidin annoksesta odotetaan olevan samanlainen.

Rotilla tehdyssä hedelmällisyys- ja lisääntymistutkimuksessa formoterolin plasmapitoisuudet mitattiin pennuilla 15. syntymän jälkeisenä päivänä.[katso Käyttö tietyissä populaatioissa (8.1) ]. Arvioiden mukaan maksimipitoisuus plasmassa, jonka pennut saivat emoeläimestä suurimmalla annoksella 15 mg/kg imetyksen jälkeen, oli 4,4 % (0,24 nmol/l pentueella vs. 5,5 nmol/l emolla). .

Käyttö lapsille

Budesonidin ja formoterolifumaraattidihydraatin turvallisuus ja tehokkuus vähintään 12-vuotiailla astmapotilailla on osoitettu 12 kuukauden tutkimuksissa. Kahdessa 12 viikkoa kestäneessä kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa avaintutkimuksessa Yhdysvalloissa 25 potilasta, jotka olivat iältään 12–17 vuotta, saivat budesonidilla ja formoterolifumaraattidihydraatilla kahdesti päivässä.[katso Kliiniset tutkimukset (14.1) ]. Tehokkuustulokset tässä ikäryhmässä olivat samanlaiset kuin 18-vuotiailla ja sitä vanhemmilla potilailla. Tässä ikäryhmässä raportoitujen haittatapahtumien tyypissä tai esiintymistiheydessä ei ollut selviä eroja 18-vuotiaisiin ja sitä vanhempiin potilaisiin verrattuna.

Budesonidin ja formoterolifumaraattidihydraatin 80/4,5 turvallisuus ja tehokkuus astmapotilailla, joiden ikä on 6–12 vuotta, on osoitettu enintään 12 viikkoa kestäneissä tutkimuksissa [ks. Kliiniset tutkimukset (14.1) ]. Turvallisuusprofiili näillä potilailla oli yhdenmukainen 12-vuotiailla ja sitä vanhemmilla potilailla, jotka saivat myös budesonidia ja formoterolifumaraattidihydraattia [ks. Haittavaikutukset (6.1) ].

Budesonidin ja formoterolifumaraattidihydraatin turvallisuutta ja tehoa alle 6-vuotiailla astmapotilailla ei ole varmistettu.

Kontrolloidut kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että suun kautta hengitetyt kortikosteroidit, mukaan lukien budesonidi, joka on budesonidin ja formoterolifumaraattidihydraatin komponentti, voivat hidastaa kasvunopeutta lapsipotilailla. Tämä vaikutus on havaittu ilman laboratoriotutkimuksia HPA-akselin suppressiosta, mikä viittaa siihen, että kasvunopeus on herkempi indikaattori systeemiselle kortikosteroidialtistukselle lapsipotilailla kuin jotkin yleisesti käytetyt HPA-akselin toiminnan testit. Tämän suun kautta hengitettäviin kortikosteroideihin liittyvän kasvunopeuden hidastumisen pitkäaikaista vaikutusta, mukaan lukien vaikutusta lopulliseen pituuteen, ei tunneta. Suun kautta hengitettävien kortikosteroidien hoidon lopettamisen jälkeistä kasvun mahdollista kasvua ei ole tutkittu riittävästi.

5–12-vuotiailla astmaa sairastavilla lapsilla tehdyssä tutkimuksessa budesonidi-DPI:llä 200 mikrogrammaa kahdesti vuorokaudessa (n=311) hoidettujen kasvu hidastui 1,1 senttimetriä lumelääkettä saaneisiin (n=418) vuoden lopussa. ; näiden kahden hoitoryhmän välinen ero ei kasvanut enempää kolmen vuoden lisähoidon aikana. Neljän vuoden lopussa budesonidi-DPI:llä hoidettujen lasten ja lumelääkettä saaneiden lasten kasvunopeus oli samanlainen. Tästä tutkimuksesta tehtyjä johtopäätöksiä saattaa hämmentää kortikosteroidien epätasainen käyttö hoitoryhmissä ja tutkimuksen aikana murrosiän saavuttaneiden potilaiden tietojen sisällyttäminen.

Suun kautta inhaloitavia kortikosteroideja, mukaan lukien budesonidia ja formoterolifumaraattidihydraattia, saavien lapsipotilaiden kasvua on seurattava. Jos jotakin kortikosteroidia käyttävällä lapsella tai nuorella näyttää olevan kasvun hidastumista, on otettava huomioon mahdollisuus, että hän on erityisen herkkä tälle vaikutukselle. Pitkäaikaisen hoidon mahdollisia kasvuvaikutuksia tulee punnita saavutettuihin kliinisiin hyötyihin nähden. Suun kautta inhaloitavien kortikosteroidien, mukaan lukien budesonidin ja formoterolifumaraattidihydraatin, systeemisten vaikutusten minimoimiseksi jokaisen potilaan vahvuus tulee titrata alhaisimpaan vahvuuteen, joka hallitsee hänen astmaansa tehokkaasti.[katso Annostus ja antotapa (2) ].

Geriatrinen käyttö

Budesonidilla ja formoterolifumaraattidihydraatilla kahdesti päivässä kahdessa 12 viikkoa kestäneessä tutkimuksessa ja 26 viikkoa kestäneessä markkinoille tulon jälkeisessä tutkimuksessa hoidettujen astmapotilaiden kokonaismäärästä 791 oli 65-vuotiaita tai vanhempia, joista 141 oli 75-vuotiaita tai vanhempia.

6–12 kuukautta kestäneissä keuhkoahtaumatautitutkimuksissa 810 potilasta, joita hoidettiin budesonidilla ja formoterolifumaraattidihydraatilla 160/4,5, kaksi inhalaatiota kahdesti päivässä, olivat vähintään 65-vuotiaita, ja näistä 177 potilasta oli vähintään 75-vuotiaita. Näiden potilaiden ja nuorempien potilaiden välillä ei havaittu yleisiä eroja turvallisuudessa tai tehokkuudessa, ja muut raportoidut kliiniset kokemukset eivät ole osoittaneet eroja iäkkäiden ja nuorempien potilaiden vasteissa.

Kuten muutkin betaa sisältävät tuotteetkaksi-agonistit, erityistä varovaisuutta tulee noudattaa käytettäessä budesonidia ja formoterolifumaraattidihydraattia vanhuksilla potilailla, joilla on samanaikainen sydän- ja verisuonisairaus, johon beeta voi vaikuttaa haitallisestikaksi-agonistit.

Budesonidista ja formoterolifumaraattidihydraatista tai sen vaikuttavista aineista saatavilla olevien tietojen perusteella budesonidin ja formoterolifumaraattidihydraatin annostusta ei tarvitse muuttaa iäkkäillä potilailla.

Maksan vajaatoiminta

Budesonidin ja formoterolifumaraattidihydraatin muodollisia farmakokineettisiä tutkimuksia ei ole tehty potilailla, joilla on maksan vajaatoiminta. Koska sekä budesonidi että formoterolifumaraatti kuitenkin poistuvat pääasiassa maksametabolian kautta, maksan toiminnan heikkeneminen voi johtaa budesonidin ja formoterolifumaraatin kertymiseen plasmaan. Siksi potilaita, joilla on maksasairaus, tulee seurata tarkasti.

Munuaisten vajaatoiminta

Budesonidia ja formoterolifumaraattidihydraattia käyttäviä virallisia farmakokineettisiä tutkimuksia ei ole tehty potilailla, joilla on munuaisten vajaatoiminta.

Yliannostus

BUDESONIDI- JA FORMOTEROLIFUMARaattiDIHYDRATTIAEROSOLI

BUDESONIDI- JA FORMOTEROLIFUMARAATTIDIHYDRAATTIAEROSOLI sisältää sekä budesonidia että formoterolia; Tästä syystä alla kuvattujen yksittäisten komponenttien yliannostukseen liittyvät riskit koskevat BUDESONIDI- JA FORMOTEROLIFUMARAATTIDIHIDRATTIINHAGATIOAEROSOLIA. Farmakokineettisissä tutkimuksissa keuhkoahtaumatautia sairastaville potilaille annettiin kerta-annoksia 960/54 mikrogrammaa (12 annostelua budesonidia ja formoterolifumaraattidihydraattia 80/4,5) ja 1280/36 mikrogrammaa (8 iskua 160/4,5). Yhteensä 1920/54 mcg (12 puristusta budesonidia ja formoterolifumaraattidihydraattia 160/4,5) annettiin kerta-annoksena sekä terveille koehenkilöille että astmapotilaille. Pitkäaikaisessa aktiivikontrolloidussa turvallisuustutkimuksessa 12-vuotiaille ja sitä vanhemmille nuorille ja aikuisille astmapotilaille budesonidia ja formoterolifumaraattidihydraattia 160/4,5 annettiin enintään 12 kuukauden ajan annoksina, jotka olivat enintään kaksi kertaa suurin suositeltu päiväannos. Missään näistä tutkimuksista ei havaittu kliinisesti merkittäviä haittavaikutuksia.

Budesonidi

Budesonidin yliannostuksen aiheuttamien akuuttien toksisten vaikutusten mahdollisuus on pieni. Jos sitä käytetään suuria annoksia pitkiä aikoja, voi esiintyä systeemisiä kortikosteroidivaikutuksia, kuten hyperkortismia.[katso Varoitukset ja varotoimet (5) ]. Budesonidi viisi kertaa suurin suositeltu annos (3200 mikrog päivässä) ihmisille annettuna kuuden viikon ajan aiheutti merkittävän (27 %) alenemisen plasman kortisolivasteessa 6 tunnin ACTH-infuusion aikana lumelääkkeeseen verrattuna (+1 %). Vastaava 10 mg:n prednisonia päivittäinen vaikutus oli 35 %:n lasku plasman kortisolivasteessa ACTH:lle.

Formoteroli

Formoterolin yliannostus johtaisi todennäköisesti beetalle tyypillisten vaikutusten liioitteluakaksi-agonistit: kohtaukset, angina pectoris, verenpainetauti, hypotensio, takykardia, eteis- ja kammiotakyarytmiat, hermostuneisuus, päänsärky, vapina, sydämentykytys, lihaskrampit, pahoinvointi, huimaus, unihäiriöt, metabolinen asidoosi, hyperglykemia, hypokalemia. Kuten kaikki sympatomimeettiset lääkkeet, sydämenpysähdys ja jopa kuolema voivat liittyä formoterolin väärinkäyttöön. Kliinisesti merkittäviä haittavaikutuksia ei havaittu, kun formoterolia annettiin aikuisille potilaille, joilla oli akuutti keuhkoputken supistuminen annoksella 90 mikrog/vrk 3 tunnin ajan tai stabiileille astmaatikoille 3 kertaa vuorokaudessa kokonaisannoksella 54 mikrog/vrk 3 päivän ajan.

Formoterolin yliannostuksen hoito koostuu lääkkeen käytön keskeyttämisestä sekä asianmukaisen oireenmukaisen ja/tai tukihoidon aloittamisesta. Kardioselektiivisen beetasalpaajan harkittua käyttöä voidaan harkita pitäen mielessä, että tällainen lääkitys voi aiheuttaa bronkospasmia. Ei ole riittävästi näyttöä sen määrittämiseksi, onko dialyysistä hyötyä formoterolin yliannostuksesta. Yliannostustapauksissa suositellaan sydämen seurantaa.

Budesonidi- ja formoteroliaerosolikuvaus

BUDESONIDI- JA FORMOTEROLIFUMARaattiDIHYDRAATIINHALAATIOAEROSOLI 80/4.5 ja BUDESONIDI- JA FORMOTEROLIFUMARaattiDIHYDRATTIINHALATUSAEROSOLI 160/4.5 sisältävät kumpikin mikronisoitua budesonidia ja vain mikronisoitua formoterolifumaraattidihydraattia tai inhalaatiota varten.

Jokainen BUDESONIDE- JA FORMOTEROLI- JA FORMOTEROLI-DIHYDRATTIINHALATUSAEROSOLI 80/4.5 ja BUDESONIDE- JA FORMOTEROLIFUMARaattiDIHYDRATTIINHALATUSAEROSOLI 160/4.5 -säiliö on formuloitu hydrofluorialkaaniksi (HFA 21,3,3,21,3,3; paineistettu annosinhalaattori, joka sisältää 120 painallusta[katso Annostusmuodot ja vahvuudet (3) ja Toimitus/varastointi ja käsittely (16) ]. Esitäytön jälkeen jokainen toimilaite mittaa joko 91/5,1 mcg tai 181/5,1 mcg venttiilistä ja antaa joko 80/4,5 mcg tai 160/4,5 mikronoitua (mikronisoitu budesonidi/mikronoitu formoterolifumaraattidihydraatti) toimilaitteesta. Todellinen keuhkoihin toimitetun lääkkeen määrä voi riippua potilaan tekijöistä, kuten laitteen käytön ja annostelujärjestelmän kautta tapahtuvan sisäänhengityksen välisestä koordinaatiosta. BUDESONIDI- JA FORMOTEROLIFUMARaattidihydraattihengitysaerosolissa on myös povidoni K25 USP suspendointiaineena ja polyetyleeniglykoli 1000 NF voiteluaineena.

BUDESONIDI- JA FORMOTEROLIFUMARaattiDIHYDRATTIINHALATAATIOAEROSOLI tulee pohjustaa ennen ensimmäistä käyttöä suihkuttamalla kaksi testisuihketta ilmaan pois kasvoilta ja ravistamalla hyvin 5 sekuntia ennen jokaista ruiskutusta. Jos inhalaattoria ei ole käytetty yli 7 päivään tai kun se on pudonnut, esittele inhalaattori uudelleen ravistamalla hyvin 5 sekuntia ennen jokaista suihketta ja päästämällä kaksi testisuihketta ilmaan pois kasvoilta.

Eräs BUDESONIDI- JA FORMOTEROLIFUMARaattiDIHYDRaatti-INHALAATIOAEROSOLIN aktiivinen ainesosa on budesonidi, kortikosteroidi, joka on kemiallisesti nimetty (RS)-11β, 16α, 17,21-tetrahydroksipregna-1,4-dieeni-3,20-dioni sykliseksi-16-16. butyraldehydin kanssa. Budesonidia tarjotaan kahden epimeerin (22R ja 22S) seoksena. Budesonidin empiirinen kaava on C25H3. 4THE6ja sen molekyylipaino on 430,5. Sen rakennekaava on:

Budesonidi on valkoinen tai luonnonvalkoinen, mauton, hajuton jauhe, joka on käytännössä liukenematon veteen ja heptaaniin, liukenee niukasti etanoliin ja liukenee vapaasti kloroformiin. Sen jakaantumiskerroin oktanolin ja veden välillä pH:ssa 7,4 on 1,6 x 103.

Toinen BUDESONIDI- JA FORMOTEROLIFUMARaattiDIHYDRATTIINHALATUSAEROSOLIN aktiivinen ainesosa on formoterolifumaraattidihydraatti, selektiivinen beeta.kaksi-agonisti, joka on nimetty kemiallisesti nimellä (R*,R*)-(±)-N-[2-hydroksi-5-[1-hydroksi-2-[[2-(4-metoksifenyyli)-1-metyylietyyli]amino]etyyli ]fenyyli]formamidi, (E)-2-butendioaatti (2:1), dihydraatti. Formoterolin empiirinen kaava on C42H56N4THE14ja sen molekyylipaino on 840,9. Sen rakennekaava on:

Formoterolifumaraattidihydraatti on jauhe, joka liukenee heikosti veteen. Sen oktanoli-vesi-jakaantumiskerroin pH:ssa 7,4 on 2,6. Formoterolifumaraattidihydraatin pKa 25 °C:ssa on 7,9 fenoliryhmälle ja 9,2 aminoryhmälle.

Budesonidi- ja formoteroliaerosoli - kliininen farmakologia

Toimintamekanismi

BUDESONIDI- JA FORMOTEROLIFUMARaattiDIHYDRATTIAEROSOLI

BUDESONIDI- JA FORMOTEROLIFUMARAATTIDIHYDRAATTIAEROSOLI sisältää sekä budesonidia että formoterolia; siksi alla kuvatut yksittäisten komponenttien vaikutusmekanismit pätevät BUDESONIDI- JA FORMOTEROLIFUMARaattidihydraattihengitysaerosoleihin. Nämä lääkkeet edustavat kahta lääkeluokkaa (synteettinen kortikosteroidi ja pitkävaikutteinen selektiivinen beetakaksi-adrenoseptoriagonisti), joilla on erilaisia ​​vaikutuksia COPD:n ja astman kliinisiin, fysiologisiin ja tulehdusindekseihin.

Budesonidi

Budesonidi on anti-inflammatorinen kortikosteroidi, jolla on voimakas glukokortikoidiaktiivisuus ja heikko mineralokortikoidiaktiivisuus. Vakionain vitroja eläinmalleissa budesonidilla on noin 200 kertaa suurempi affiniteetti glukokortikoidireseptoriin ja 1000 kertaa suurempi paikallisesti käytettävä tulehdusta ehkäisevä teho kuin kortisoli (rotan krotoniöljykorvan turvotusmääritys). Systeemisen aktiivisuuden mittana budesonidi on 40 kertaa tehokkaampi kuin kortisoli ihonalaisesti annettuna ja 25 kertaa tehokkaampi oraalisesti annettuna rotan kateenkorvan involuutiomäärityksessä.

Glukokortikoidireseptoriaffiniteettitutkimuksissa budesonidin 22R-muoto oli kaksi kertaa niin aktiivinen kuin 22S-epimeeri.In vitrotutkimukset osoittivat, että budesonidin kaksi muotoa eivät muuntu keskenään.

Tulehdus on tärkeä tekijä COPD:n ja astman patogeneesissä. Kortikosteroideilla on laaja valikoima estäviä aktiivisuuksia useita solutyyppejä (esim. syöttösoluja, eosinofiilejä, neutrofiilejä, makrofageja ja lymfosyytiä) ja välittäjiä (esim. histamiinia, eikosanoideja, leukotrieenejä ja sytokiinejä) vastaan, jotka ovat osallisia allergisissa ja ei-allergisissa välitteissä. tulehdus. Nämä kortikosteroidien anti-inflammatoriset vaikutukset voivat myötävaikuttaa niiden tehoon COPD:ssä ja astmassa.

Astmapotilailla tehdyt tutkimukset ovat osoittaneet suotuisan suhteen paikallisen anti-inflammatorisen vaikutuksen ja systeemisten kortikosteroidivaikutusten välillä useilla budesonidin annoksilla. Tämä selittyy suhteellisen korkean paikallisen tulehdusta estävän vaikutuksen, suun kautta imeytyneen lääkkeen laajan ensikierron maksassa tapahtuvan hajoamisen (85–95 %) ja muodostuneiden metaboliittien alhaisen tehon yhdistelmällä.

Formoteroli

Formoterolifumaraatti on pitkävaikutteinen selektiivinen beetakaksi-adrenerginen agonisti (beetakaksi-agonisti), joiden vaikutus alkaa nopeasti. Hengitetty formoterolifumaraatti toimii paikallisesti keuhkoissa keuhkoputkia laajentavana aineena.In vitrotutkimukset ovat osoittaneet, että formoterolin beeta-agonistiaktiivisuus on yli 200 kertaa suurempikaksi-reseptorit kuin beetavaiheessayksi-reseptoreita. Thein vitrositova selektiivisyys betaankaksi- yli betayksi-adrenoreseptorit ovat korkeammat formoterolilla kuin albuterolilla (5 kertaa), kun taas salmeterolilla on korkeampi (3 kertaa) beeta-arvokaksi-selektiivisyyssuhde kuin formoteroli.

Vaikka betakaksi-reseptorit ovat hallitsevia adrenergisiä reseptoreita keuhkoputkien sileässä lihaksessa ja beetassayksi-reseptorit ovat hallitsevia reseptoreita sydämessä, on myös beetakaksi- reseptorit ihmisen sydämessä, jotka muodostavat 10-50 % kaikista beeta-adrenergisista reseptoreista. Näiden reseptorien tarkkaa toimintaa ei ole vahvistettu, mutta ne lisäävät mahdollisuuden, että jopa erittäin selektiivinen beetakaksi-agonisteilla voi olla sydänvaikutuksia.

Beetan farmakologiset vaikutuksetkaksi-adrenoseptoriagonistilääkkeet, mukaan lukien formoteroli, johtuvat ainakin osittain solunsisäisen adenyylisyklaasin stimulaatiosta, entsyymistä, joka katalysoi adenosiinitrifosfaatin (ATP) konversiota sykliseksi 3',5'-adenosiinimonofosfaatiksi (syklinen AMP). Lisääntyneet sykliset AMP-tasot aiheuttavat keuhkoputkien sileän lihaksen rentoutumista ja välittömän yliherkkyyden välittäjien vapautumisen estoa soluista, erityisesti syöttösoluista.

In vitrotestit osoittavat, että formoteroli estää syöttösoluvälittäjien, kuten histamiinin ja leukotrieenien, vapautumisen ihmisen keuhkoista. Formoteroli estää myös histamiinin aiheuttamaa plasmaalbumiinin ekstravasaatiota nukutetuissa marsuissa ja estää allergeenin aiheuttamaa eosinofiilien sisäänvirtausta koirilla, joilla on hengitysteiden yliherkkyys. Näiden relevanssiin vitroja eläinlöydöksiä ihmisille ei tunneta.

Farmakodynamiikka

Astma

Sydän- ja verisuonivaikutukset:Kerta-annostutkimuksessa, johon osallistui 201 jatkuvaa astmaa sairastavaa potilasta, kerta-annoshoitoja 4,5, 9 ja 18 mikrogrammaa formoterolia yhdistettynä 320 mikrogrammaan budesonidia BUDESONIDIN JA FORMOTEROLIFUMARAATTIDIhydraattiinhalaatioon verrattiin budesonidin kautta. 320 mcg yksinään. Annosmääräiset parannukset FEV:ssäyksihavaittiin verrattuna budesonidiin. EKG:t ja verinäytteet glukoosille ja kaliumille otettiin annostuksen jälkeen. Budesonidin ja formoterolifumaraattidihydraatin kohdalla havaittiin pieniä keskimääräisiä seerumin glukoosipitoisuuksien nousuja ja seerumin kaliumpitoisuuksien laskuja (+0,44 mmol/L ja -0,18 mmol/L suurimmalla annoksella) formoteroliannoksilla budesonidiin verrattuna. EKG:ssä budesonidi ja formoterolifumaraattidihydraatti saivat aikaan pienen annoksesta riippuvan sydämen sykkeen (noin 3 lyöntiä/min suurimmalla annoksella) ja QTc-ajan (3-6 ms) nousun pelkkään budesonidiin verrattuna. Yhdelläkään koehenkilöllä ei ollut QT- tai QTc-arvoa ≧500 ms.

Yhdysvalloissa viidessä 12 viikon aktiivi- ja lumekontrolloidussa tutkimuksessa ja yhdessä 6 kuukauden aktiivisella kontrolloidussa tutkimuksessa arvioitiin 2976 vähintään 6-vuotiasta astmaa sairastavaa potilasta. Formoterolin systeemiset farmakodynaamiset vaikutukset (syke/pulssi, verenpaine, QTc-aika, kalium ja glukoosi) olivat samankaltaisia ​​budesonidilla ja formoterolifumaraattidihydraatilla hoidetuilla potilailla verrattuna potilaisiin, joita hoidettiin formoterolin kuivalla inhalaatiojauheella 4,5 mikrogrammaa, 2 inhalaatiota kahdesti päivässä. . Yhdelläkään potilaalla QT- tai QTc-arvo ei ollut ≧500 ms hoidon aikana.

Kolmessa lumekontrolloidussa tutkimuksessa astmaa sairastavilla 12-vuotiailla ja sitä vanhemmilla nuorilla ja aikuisilla yhteensä 1232 potilaalla (553 potilasta budesonidi- ja formoterolifumaraattidihydraattiryhmässä) oli arvioitava jatkuva 24 tunnin elektrokardiografinen seuranta. Kaiken kaikkiaan kammio- tai supraventrikulaarisen ektopian esiintyvyydessä ei ollut merkittäviä eroja eikä näyttöä kliinisesti merkittävän rytmihäiriön lisääntyneestä riskistä budesonidi- ja formoterolifumaraattidihydraattiryhmässä lumelääkkeeseen verrattuna.

HPA-akselin vaikutukset:Kaiken kaikkiaan mitään kliinisesti merkittäviä vaikutuksia HPA-akseliin, mitattuna 24 tunnin virtsan kortisolilla, ei havaittu budesonidilla ja formoterolifumaraattidihydraatilla hoidetuilla aikuisilla tai nuorilla potilailla annoksilla 640/18 mikrog/vrk verrattuna budesonidiin.

Krooninen keuhkoahtaumatauti

Sydän- ja verisuonivaikutukset:Kahdessa keuhkoahtaumatautitutkimuksessa, jotka kestivät 6 kuukautta ja 12 kuukautta, mukaan lukien 3668 COPD-potilasta, ei havaittu kliinisesti merkittäviä eroja pulssissa, verenpaineessa, kaliumissa ja glukoosissa budesonidin ja formoterolifumaraattidihydraatin, BUDESONIDIN JA FORMOTEROLIN yksittäisten komponenttien välillä. FUMARaattidihydraattihengitysaerosoli ja lumelääke[katso Kliiniset tutkimukset (14.2) ].

EKG:t, jotka kirjattiin useilla klinikkakäynneillä hoidon aikana kummassakaan tutkimuksessa, eivät osoittaneet kliinisesti merkittäviä eroja sykkeen, PR-välin, QRS-keston, sykkeen, sydämen iskemian tai rytmihäiriöiden osalta budesonidin ja formoterolifumaraattidihydraatin 160/4,5 monotuotteiden ja lumelääkkeen välillä. annetaan 2 inhalaationa kahdesti päivässä. EKG:n perusteella 6 potilasta, joita hoidettiin budesonidilla ja formoterolifumaraattidihydraatilla 160/4,5, 6 potilasta, jotka saivat formoterolia 4,5 mikrogrammaa, ja 6 potilasta lumeryhmässä kokivat eteisvärinää tai lepatusta, joita ei ollut lähtötilanteessa. Budesonidi- ja formoterolifumaraattidihydraatti-160/4,5-, formoteroli-4,5 mcg- tai lumeryhmissä ei ollut tapauksia jatkuvasta kammiotakykardiasta.

12 kuukautta kestäneessä tutkimuksessa 520 potilaalla oli arvioitava jatkuva 24 tunnin EKG (Holter) -seuranta ennen ensimmäistä annosta ja noin 1 ja 4 kuukauden hoidon jälkeen. Kliinisesti merkittäviä eroja kammio- tai supraventrikulaarisissa rytmihäiriöissä, kammio- tai supraventrikulaarisissa kohdunulkoisissa lyönneissä tai sydämen sykkeessä ei havaittu ryhmissä, joita hoidettiin budesonidia ja formoterolifumaraattidihydraattia 160/4,5, formoterolia tai lumelääkettä 2 inhalaatiolla kahdesti vuorokaudessa. EKG (Holter) -seurannan perusteella yksi potilas sai budesonidia ja formoterolifumaraattidihydraattia 160/4,5, yksikään potilas sai formoterolia 4,5 mikrogrammaa ja kolme potilasta lumeryhmässä koki eteisvärinää tai lepatusta, jota ei ollut lähtötilanteessa.

HPA-akselin vaikutukset:24 tunnin virtsan kortisolimittaukset kerättiin yhdistetystä alajoukosta (n = 616) potilaista kahdesta keuhkoahtaumatautitutkimuksesta. Tiedot osoittivat noin 30 % pienemmät keskimääräiset 24 tunnin virtsan vapaan kortisolin arvot budesonidin ja formoterolifumaraattidihydraatin kroonisen (> 6 kuukautta) annon jälkeen lumelääkkeeseen verrattuna. Budesonidin ja formoterolifumaraattidihydraatin kortisolisuppressio näytti olevan verrattavissa pelkkään budesonidin 160 mikrogrammaan tai budesonidin 160 mikrogramman ja formoterolin 4,5 mikrogramman yhteisantoon. Potilailla, joita hoidettiin budesonidilla ja formoterolifumaraattidihydraatilla tai lumelääkettä enintään 12 kuukauden ajan, niiden potilaiden prosenttiosuus, jotka siirtyivät normaalista alhaiseen tämän mittauksen vuoksi, olivat yleensä vertailukelpoisia.

Muut Budesonide-tuotteet

Sen vahvistamiseksi, että systeeminen imeytyminen ei ole merkittävä tekijä inhaloitavan budesonidin kliinisen tehon kannalta, tehtiin astmapotilailla kliininen tutkimus, jossa verrattiin 400 mikrogrammaa budesonidia, joka annettiin paineistetulla annosinhalaattorilla, jossa on letkun välikappale, 1400 mikrogrammaan oraalista budesonidia ja placeboa. . Tutkimus osoitti inhaloitavan budesonidin tehokkuuden, mutta ei suun kautta nautitun budesonidin tehoa vertailukelpoisista systeemisistä tasoista huolimatta. Siten oraalisesti inhaloitavan budesonidin tavanomaisten annosten terapeuttinen vaikutus selittyy suurelta osin sen suoralla vaikutuksella hengitysteihin.

Inhaloitavan budesonidin on osoitettu vähentävän hengitysteiden reaktiivisuutta erilaisiin altistusmalleihin, mukaan lukien histamiini, metakoliini, natriummetabisulfiitti ja adenosiinimonofosfaatti potilailla, joilla on hyperreaktiiviset hengitystiet. Näiden mallien kliininen merkitys ei ole varma.

Esikäsittely inhaloitavalla budesonidilla, 1600 mikrogrammaa päivässä (800 mikrogrammaa kahdesti päivässä) 2 viikon ajan vähensi akuuttia (varhaisen vaiheen reaktio) ja viivästyneen (myöhäisen vaiheen reaktio) FEV:n laskuayksisisäänhengitetyn allergeenialtistuksen jälkeen.

Inhaloitavien kortikosteroidien systeemiset vaikutukset liittyvät systeemiseen altistumiseen tällaisille lääkkeille. Farmakokineettiset tutkimukset ovat osoittaneet, että sekä astmaa sairastavilla aikuisilla että lapsilla systeeminen altistuminen budesonidille on pienempi budesonidilla ja formoterolifumaraattidihydraatilla verrattuna inhaloitavaan budesonidiin, joka annetaan samalla annosteluannoksella kuivajauheinhalaattorin kautta.[katso Kliininen farmakologia (12.3) ]. Siksi budesonidista ja formoterolifumaraattidihydraatista vapautuvan budesonidin systeemisten vaikutusten (HPA-akseli ja kasvu) ei odoteta olevan suurempia kuin inhaloitavan budesonidin raportoitu, kun sitä annetaan vastaavina annoksina kuivajauheinhalaattorin kautta.[katso Käyttö tietyissä populaatioissa (8.4) ].

HPA-akselin vaikutukset:Kuivajauheinhalaattorilla annetun inhaloitavan budesonidin vaikutuksia HPA-akseliin tutkittiin 905 aikuisella ja 404 astmapotilaalla. Useimmilla potilailla kosyntropiinin (ACTH) stimulaatiotestillä arvioitu kyky lisätä kortisolin tuotantoa vasteena stressiin säilyi ennallaan budesonidihoidolla suositelluilla annoksilla. Aikuispotilaista, joita hoidettiin 100, 200, 400 tai 800 mikrogrammaa kahdesti päivässä 12 viikon ajan, 4 %:lla, 2 %:lla 6 %:lla ja 13 %:lla 13 %:lla oli epänormaali stimuloitu kortisolivaste (kortisolin huippu<14.5 mcg/dL assessed by liquid chromatography following short-cosyntropin test) as compared to 8% of patients treated with placebo. Similar results were obtained in pediatric patients. In another study in adults, doses of 400, 800, and 1600 mcg of inhaled budesonide twice daily for 6 weeks were examined; 1600 mcg twice daily (twice the maximum recommended dose) resulted in a 27% reduction in stimulated cortisol (6-hour ACTH infusion) while 10-mg prednisone resulted in a 35% reduction. In this study, no patient on budesonide at doses of 400 and 800 mcg twice daily met the criterion for an abnormal stimulated-cortisol response (peak cortisol <14.5 mcg/dL assessed by liquid chromatography) following ACTH infusion. An open-label, long-term follow-up of 1133 patients for up to 52 weeks confirmed the minimal effect on the HPA-axis (both basal- and stimulated-plasma cortisol) of budesonide when administered at recommended doses. In patients who had previously been oral-steroid-dependent, use of budesonide in recommended doses was associated with higher stimulated-cortisol response compared to baseline following 1 year of therapy.

Muut Formoterol-tuotteet

Vaikka farmakodynaaminen vaikutus johtuu beeta-adrenergisten reseptoreiden stimulaatiosta, näiden reseptorien liiallinen aktivaatio johtaa yleensä luustolihasten vapinaan ja kouristukseen, unettomuuteen, takykardiaan, plasman kaliumpitoisuuden laskuun ja plasman glukoosipitoisuuden nousuun. Hengitetty formoteroli, kuten muu beetakaksi-adrenergiset agonistilääkkeet, voivat aiheuttaa annoksesta riippuvia kardiovaskulaarisia vaikutuksia ja vaikutuksia verensokeriin ja/tai seerumin kaliumiin[katso Varoitukset ja varotoimet (5) ]. Budesonidin ja formoterolifumaraattidihydraatin vaikutukset on kuvattu yksityiskohtaisesti Kliininen farmakologia, farmakodynamiikka, BUDESONIDI- JA FORMOTEROLIFUMARAATTIDIHYDRAATTIAEROSOLI (12.2) -osio.

LABA-lääkkeiden käyttö voi johtaa keuhkoputkia suojaavien ja keuhkoputkia laajentavien vaikutusten sietokykyyn.

Kroonisen pitkävaikutteisen beetaagonistihoidon lopettamisen jälkeen ei ole havaittu rebound-keuhkoputkien yliherkkyyttä.

Farmakokinetiikka

BUDESONIDI- JA FORMOTEROLIFUMARaattiDIHYDRATTIAEROSOLI

Imeytyminen

Budesonidi
Terveet aiheet:Suun kautta inhaloitu budesonidi imeytyy nopeasti keuhkoihin ja huippupitoisuus saavutetaan tyypillisesti 20 minuutissa. Suun kautta annetun budesonidin huippupitoisuus plasmassa saavutettiin noin 1–2 tunnissa, ja absoluuttinen systeeminen hyötyosuus oli 6–13 % laajan ensikierron metabolian vuoksi. Sitä vastoin suurin osa keuhkoihin kuljetetusta budesonidista imeytyi systeemisesti. Terveillä koehenkilöillä 34 % mitatusta annoksesta kertyi keuhkoihin (määritettynä plasman pitoisuusmenetelmällä ja käyttämällä budesonidia sisältävää kuivajauheinhalaattoria), ja absoluuttinen systeeminen saatavuus oli 39 % mitatusta annoksesta.

Budesonidin ja formoterolifumaraattidihydraatin 160/4,5 antamisen jälkeen kaksi tai neljä inhalaatiota kahdesti vuorokaudessa 5 päivän ajan terveillä koehenkilöillä plasman budesonidin pitoisuus nousi yleensä suhteessa annokseen. Budesonidin kumulaatioindeksi ryhmässä, joka sai 2 inhalaatiota kahdesti päivässä, oli 1,32.

Astmapotilaat:Kerta-annostutkimuksessa keskivaikeaa astmaa sairastaville potilaille annettiin suositeltua suurempia annoksia budesonidia ja formoterolifumaraattidihydraattia (12 inhalaatiota budesonidia ja formoterolifumaraattidihydraattia 160/4,5). Budesonidin huippupitoisuus plasmassa, 4,5 nmol/l, saavutettiin 20 minuuttia annostelun jälkeen. Tämä tutkimus osoitti, että budesonidin ja formoterolifumaraattidihydraatin systeeminen kokonaisaltistus budesonidille oli noin 30 % pienempi kuin inhaloitavalla budesonidilla kuivajauheinhalaattorin (DPI) kautta samalla annosteluannoksella. Budesonidin ja formoterolifumaraattidihydraatin annon jälkeen budesonidikomponentin puoliintumisaika oli 4,7 tuntia.

Toistoannostutkimuksessa suurin suositeltu budesonidi- ja formoterolifumaraattidihydraattiannos (160/4,5, kaksi inhalaatiota kahdesti vuorokaudessa) annettiin potilaille, joilla oli keskivaikea astma, ja terveille henkilöille viikon ajan. Budesonidin huippupitoisuus plasmassa 1,2 nmol/l saavutettiin astmapotilailla 21 minuutin kohdalla. Budesonidin huippupitoisuus plasmassa oli 27 % pienempi astmapotilailla verrattuna terveisiin koehenkilöihin. Budesonidin systeeminen kokonaisaltistus oli kuitenkin verrattavissa astmapotilaiden systeemiseen altistukseen.

DPI:llä annetun budesonidin vakaan tilan huippupitoisuudet plasmassa astmaa sairastavilla aikuisilla olivat keskimäärin 0,6 ja 1,6 nmol/l annoksilla 180 mikrogrammaa ja 360 mikrogrammaa kahdesti vuorokaudessa. Astmapotilailla budesonidin AUC- ja C-arvot lisääntyivät lineaarisestimaxinhaloitavan budesonidin kerta-annoksen ja toistuvan annostelun jälkeen.

COPD-potilaat:Kerta-annostutkimuksessa 12 inhalaatiota budesonidia ja formoterolifumaraattidihydraattia 80/4,5 (kokonaisannos 960/54 mcg) annettiin keuhkoahtaumatautipotilaille. Budesonidin keskimääräinen huippupitoisuus plasmassa 3,3 nmol/l saavutettiin 30 minuutin kuluttua annostelusta. Budesonidin systeeminen altistuminen oli verrattavissa budesonidin ja formoterolifumaraattidihydraatin pMDI:n ja budesonidin samanaikaisen antamisen välillä mittariannosinhalaattorin ja formoterolin kanssa kuivajauheinhalaattorin kautta (budesonidi 960 mikrogrammaa ja formoteroli 54 mikrogrammaa). Samassa tutkimuksessa avoin ryhmä kohtalaista astmapotilaita sai myös saman suuremman annoksen budesonidia ja formoterolifumaraattidihydraattia. Budesonidin kohdalla COPD-potilailla oli 12 % suurempi AUC ja 10 % pienempi Cmaxverrattuna astmapotilaisiin.

6 kuukautta kestäneessä avainasemassa keuhkojen toimintaa koskevassa kliinisessä tutkimuksessa budesonidin vakaan tilan farmakokineettiset tiedot saatiin keuhkoahtaumatautipotilaiden alajoukosta, joiden hoitohaaroissa budesonidi ja formoterolifumaraattidihydraatti pMDI 160/4,5, budesonidi ja formoterolifumaraattidihydraatti/4,5,80/4MDI. budesonidia 160 mikrogrammaa, budesonidia 160 mikrogrammaa ja formoterolia 4,5 mikrogrammaa yhdessä annettuna, kaikki 2 inhalaationa kahdesti päivässä. Budesonidin systeeminen altistuminen (AUC ja Cmax) lisääntyi suhteellisesti annoksilla 80 mikrogrammasta 160 mikrogrammaan ja oli yleensä samanlainen kolmen hoitoryhmän välillä, jotka saivat saman budesonidiaannoksen (budesonidi ja formoterolifumaraattidihydraatti pMDI 160/4,5, budesonidi 160 mikrogrammaa, budesonidi 160 mikrogrammaa ja formoteroli annettiin yhdessä 5 mcg. ).

Formoteroli

Hengitetty formoteroli imeytyy nopeasti; plasman huippupitoisuudet saavutetaan tyypillisesti ensimmäisellä plasmanäytteenottokerralla, 5-10 minuutin kuluessa annostelusta. Kuten monien suun kautta annettavien lääkevalmisteiden kohdalla, on todennäköistä, että suurin osa sisäänhengitetystä formoterolista niellään ja sitten imeytyy maha-suolikanavasta.

Terveet aiheet:Kun terveille koehenkilöille annettiin budesonidia ja formoterolifumaraattidihydraattia (160/4,5, kaksi tai neljä inhalaatiota kahdesti päivässä) 5 päivän ajan, plasman formoterolin pitoisuus nousi yleensä suhteessa annokseen. Ryhmän, joka sai 2 inhalaatiota kahdesti päivässä, kertymisindeksi oli 1,77 formoterolin osalta.

Astmapotilaat:Kerta-annostutkimuksessa keskivaikeaa astmaa sairastaville potilaille annettiin suositeltua suurempia annoksia budesonidia ja formoterolifumaraattidihydraattia (12 inhalaatiota budesonidia ja formoterolifumaraattidihydraattia 160/4,5). Formoterolin huippupitoisuus plasmassa, 136 pmol, saavutettiin 10 minuutin kuluttua annostelusta. Noin 8 % annetusta formoteroliannoksesta erittyi virtsaan muuttumattomana lääkkeenä.

Toistoannostutkimuksessa suurin suositeltu budesonidi- ja formoterolifumaraattidihydraattiannos (160/4,5, kaksi inhalaatiota kahdesti vuorokaudessa) annettiin potilaille, joilla oli keskivaikea astma, ja terveille henkilöille viikon ajan. Plasman formoterolin huippupitoisuus, 28 pmol/l, saavutettiin 10 minuutin kohdalla astmapotilailla. Plasman formoterolin huippupitoisuus oli noin 42 % pienempi astmapotilailla verrattuna terveisiin koehenkilöihin. Formoterolin systeeminen kokonaisaltistus oli kuitenkin verrattavissa astmapotilaiden systeemiseen altistukseen.

COPD-potilaat:Budesonidin ja formoterolifumaraattidihydraatin 80/4,5 kerta-annoksen jälkeen saavutettiin nopeasti formoterolin huippupitoisuus plasmassa 167 pmol/l 15 minuutin kuluttua annostelusta. Formoterolialtistus oli hieman suurempi (~ 16-18 %) budesonidin ja formoterolifumaraattidihydraatin pMDI:n vaikutuksesta verrattuna budesonidin samanaikaiseen antoon mittariannosinhalaattorin kautta ja formoterolin samanaikaiseen antamiseen kuivajauheinhalaattorin kautta (budesonidin kokonaisannos 960 mikrogrammaa ja formoterolia 54 mikrogrammaa). Samassa tutkimuksessa avoin ryhmä kohtalaista astmapotilaita sai saman annoksen budesonidia ja formoterolifumaraattidihydraattia. COPD-potilailla oli 12-15 % suurempi AUC ja Cmaxformoterolin osalta astmapotilaisiin verrattuna.

6 kuukautta kestäneessä avainasemassa keuhkojen toimintaa koskevassa kliinisessä tutkimuksessa formoterolin vakaan tilan farmakokineettiset tiedot saatiin keuhkoahtaumatautipotilaiden alaryhmästä, joiden hoitohaaroissa budesonidi ja formoterolifumaraattidihydraatti pMDI 160/4,5, budesonidi ja formoterolifumaraattidihydraatti/4, pMDI50. formoteroli 4,5 mikrog, budesonidi 160 mikrog ja formoteroli 4,5 mikrog yhdessä, kaikki annettiin 2 inhalaationa kahdesti päivässä. AUC:n osoittama systeeminen altistuminen formoterolille oli noin 30 % korkeampi budesonidin ja formoterolifumaraattidihydraatin pMDI:n kohdalla verrattuna pelkän formoterolin hoitoryhmään ja budesonidin ja formoterolihoitoryhmän yksittäisten komponenttien yhteisantoon.

Jakelu
Budesonidi:Budesonidin jakautumistilavuus oli noin 3 l/kg. Se sitoutui 85–90 % plasman proteiineihin. Proteiinisitoutuminen oli vakio pitoisuusalueella (1-100 nmol/L), joka saavutettiin suositelluilla inhaloitavilla annoksilla ja ylitti ne. Budesonidi sitoutui vain vähän tai ei ollenkaan kortikosteroideja sitovaan globuliiniin. Budesonidi tasapainottui nopeasti punasolujen kanssa pitoisuudesta riippumattomalla tavalla veriplasmasuhteen ollessa noin 0,8.

Formoteroli:Konsentraatioalueella 10-500 nmol/L plasman proteiineihin sitoutuminen formoterolin RR- ja SS-enantiomeeriin oli 46 % ja 58 %. Plasman proteiineihin sitoutumisen arvioinnissa käytetyt formoterolin pitoisuudet olivat korkeampia kuin plasmassa saavutetut pitoisuudet kerta-annoksen 54 mikrogramman inhalaation jälkeen.

Aineenvaihdunta
Budesonidi: In vitrotutkimukset ihmisen maksahomogenaateilla ovat osoittaneet, että budesonidi metaboloitui nopeasti ja laajasti. Kaksi tärkeintä metaboliittia, jotka muodostuvat sytokromi P450:n (CYP) isoentsyymi 3A4:n (CYP3A4) katalysoiman biotransformaation kautta, on eristetty ja tunnistettu 16α-hydroksiprednisoloniksi ja 6ß-hydroksibudesonidiksi. Kummankin näiden kahden metaboliitin kortikosteroidiaktiivisuus oli alle 1 % alkuperäisen yhdisteen aktiivisuudesta. Ei laadullisia erojain vitrojaelääaineenvaihduntakuvioita havaittiin. Ihmisen keuhko- ja seerumivalmisteissa havaittiin vähäistä metabolista inaktivaatiota.

Formoteroli:Formoterolin ensisijainen metabolia tapahtuu suoralla glukuronidaatiolla ja O-demetylaatiolla, jota seuraa konjugaatio inaktiivisiksi metaboliiteiksi. Toissijaisia ​​metabolisia reittejä ovat deformylaatio ja sulfaattikonjugaatio. CYP2D6:n ja CYP2C:n on todettu olevan ensisijaisesti vastuussa O-demetylaatiosta.

Eliminointi
Budesonidi:Budesonidi erittyi virtsaan ja ulosteisiin metaboliittien muodossa. Noin 60 % suonensisäisestä radioleimatusta annoksesta havaittiin virtsassa.

Virtsassa ei havaittu muuttumatonta budesonidia. Budesonidin 22R-muoto poistui ensisijaisesti maksasta systeemisellä puhdistumalla 1,4 l/min vs. 1,0 l/min 22S-muodolla. Terminaalinen puoliintumisaika, 2–3 tuntia, oli sama molemmilla epimeereillä ja riippumaton annoksesta.

Formoteroli:Formoterolin erittymistä tutkittiin neljällä terveellä koehenkilöllä sen jälkeen, kun radioaktiivisesti merkittyä formoterolia annettiin samanaikaisesti suun kautta ja laskimoon. Tuossa tutkimuksessa 62 % radioaktiivisesti leimatusta formoterolista erittyi virtsaan ja 24 % ulosteiden mukana.

Erikoispopulaatiot

Geriatric

Budesonidin ja formoterolifumaraattidihydraatin farmakokinetiikkaa iäkkäillä potilailla ei ole erityisesti tutkittu.

Pediatriset

Plasman budesonidipitoisuudet mitattiin neljän budesonidin ja formoterolifumaraattidihydraatin 160/4,5 inhalaation jälkeen kerta-annostutkimuksessa astmaa sairastavilla lapsipotilailla, joiden ikä on 6–12 vuotta. Budesonidin huippupitoisuudet 1,4 nmol/l saavutettiin 20 minuuttia annoksen jälkeen. Tämä tutkimus osoitti myös, että systeeminen kokonaisaltistus budesonidille budesonidista ja formoterolifumaraattidihydraatista oli noin 30 % pienempi kuin inhaloitavalla budesonidilla kuivajauheinhalaattorin kautta, joka myös arvioitiin samalla annostelulla. Annoksella normalisoitu Cmaxja AUC0-infBudesonidin kerta-annoksen inhalaation jälkeen 6–12-vuotiailla lapsilla oli lukumääräisesti pienempi kuin aikuisilla.

Budesonidin ja formoterolifumaraattidihydraatin 160/4,5 kahdesti päivässä inhalaation jälkeen formoteroli Cmaxja AUC0-6vakaassa tilassa 6 - alle 12-vuotiailla lapsilla oli verrattavissa aikuisilla havaittuihin.

Sukupuoli/rotu

Erityisiä tutkimuksia sukupuolen ja rodun vaikutuksista budesonidin ja formoterolifumaraattidihydraatin farmakokinetiikkaan ei ole tehty. Budesonidi- ja formoterolifumaraattidihydraattitietojen populaatio-PK-analyysi osoittaa, että sukupuoli ei vaikuta budesonidin ja formoterolin farmakokinetiikkaan. Rodun vaikutuksesta ei voida tehdä johtopäätöksiä, koska PK:n suhteen on arvioitu vain vähän ei-valkoihoisia.

Imettävät äidit

Budesonidin jakautumista annettaessa hengitettynä kuivajauheinhalaattorista annoksina 200 tai 400 mikrogrammaa kahdesti päivässä vähintään 3 kuukauden ajan tutkittiin kahdeksalla imettävällä naisella, joilla oli astma 1-6 kuukautta synnytyksen jälkeen. Näiden naisten systeeminen altistuminen budesonidille näyttää olevan verrattavissa muiden tutkimusten mukaan astmaa sairastaviin naisiin, jotka eivät imetä. Kahdeksan tunnin aikana annoksen jälkeen saatu rintamaito osoitti, että budesonidin maksimipitoisuus 400 ja 800 mikrogramman päivittäisillä kokonaisannoksilla oli 0,39 ja 0,78 nmol/l, ja se ilmaantui 45 minuutin sisällä annostelusta. Arvioitu budesonidin oraalinen päivittäinen annos äidinmaidosta lapselle on noin 0,007 ja 0,014 mikrog/kg/vrk kahdella tässä tutkimuksessa käytetyllä annostusohjelmalla, mikä on noin 0,3–1 % äidin hengittämästä annoksesta. Budesonidipitoisuudet plasmanäytteissä, jotka otettiin viideltä lapselta noin 90 minuuttia imetyksen jälkeen (ja noin 140 minuuttia lääkkeen antamisen jälkeen äidille), olivat kvantitatiivisia tasoja alhaisemmat (<0.02 nmol/L in four infants and <0.04 nmol/L in one infant) [katso Käyttö tietyissä populaatioissa (8.2) ].

Munuaisten tai maksan vajaatoiminta

Budesonidin ja formoterolifumaraattidihydraatin erityisestä käytöstä potilailla, joilla on maksan tai munuaisten vajaatoiminta, ei ole tietoa. Maksan vajaatoiminta voi vaikuttaa kortikosteroidien eliminaatioon. Budesonidin farmakokinetiikkaan vaikutti maksan toiminnan heikkeneminen, mikä on osoituksena systeemisen saatavuuden kaksinkertaistumisesta suun kautta otetun. Laskimoon annetun budesonidin farmakokinetiikka oli kuitenkin samanlainen kirroosipotilailla ja terveillä koehenkilöillä. Formoterolin käytöstä ei ole saatavilla erityisiä tietoja, mutta koska formoteroli eliminoituu ensisijaisesti maksametabolian kautta, altistuminen voi olla lisääntynyt potilailla, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta.

Huumeiden väliset vuorovaikutukset

Yhden annoksen risteytystutkimus suoritettiin, jotta verrattiin seuraavien kahdeksan inhalaation farmakokinetiikkaa: budesonidi, formoteroli ja budesonidi plus formoteroli annettuna samanaikaisesti. Tutkimuksen tulokset osoittivat, että budesonidin ja formoterolifumaraattidihydraatin kahden komponentin välillä ei ollut näyttöä farmakokineettisestä yhteisvaikutuksesta.

Sytokromi P450 -entsyymien estäjät

Ketokonatsoli: Ketokonatsoli, sytokromi P450 (CYP) isoentsyymin 3A4 (CYP3A4), kortikosteroidien pääaineenvaihduntaentsyymin, vahva estäjä, nosti suun kautta nautitun budesonidin pitoisuutta plasmassa.

Simetidiini: Suositelluilla annoksilla simetidiinillä, epäspesifisellä CYP-entsyymien estäjällä, oli lievä mutta kliinisesti merkityksetön vaikutus suun kautta otettavan budesonidin farmakokinetiikkaan.

Spesifisiä lääkkeiden yhteisvaikutustutkimuksia formoterolin kanssa ei ole tehty.

Ei-kliininen toksikologia

Karsinogeneesi, mutageneesi, hedelmällisyyden heikkeneminen

Budesonidi

Budesonidin karsinogeenisuuden arvioimiseksi tehtiin pitkäaikaisia ​​tutkimuksia rotilla ja hiirillä suun kautta.

Sprague-Dawley-rotilla tehdyssä kaksivuotisessa tutkimuksessa budesonidi lisäsi tilastollisesti merkitsevää glioomien ilmaantuvuutta urosrotilla oraalisella annoksella 50 mcg/kg (vastaa suunnilleen MRHDID:tä aikuisilla ja lapsilla mikrog/m).kaksiperusta). Tuumorigeenisyyttä ei havaittu uros- ja naarasrotilla vastaavilla suun kautta annetuilla annoksilla 25 ja 50 mikrog/kg asti (vastaa suunnilleen MRHDID:tä aikuisilla ja lapsilla mikrog/mkaksiperusta). Kahdessa 2-vuotisessa lisätutkimuksessa Fischer- ja Sprague-Dawley-urosrotilla budesonidi ei aiheuttanut glioomia suun kautta annetulla annoksella 50 mikrogrammaa/kg (suunnilleen sama kuin MRHDID-arvo aikuisilla ja lapsilla mikrogrammaa/mcg/m).kaksiperusta). Urospuolisilla Sprague-Dawley-rotilla budesonidi kuitenkin lisäsi tilastollisesti merkitsevää maksasolukasvainten ilmaantuvuutta oraalisella annoksella 50 mcg/kg (vastaa suunnilleen MRHDID:tä aikuisilla ja lapsilla mcg/m).kaksiperusta). Samanaikaiset vertailukortikosteroidit (prednisoloni ja triamsinoloniasetonidi) näissä kahdessa tutkimuksessa osoittivat samanlaisia ​​tuloksia.

91 viikkoa kestäneessä hiirillä tehdyssä tutkimuksessa budesonidi ei aiheuttanut hoitoon liittyvää karsinogeenisuutta suun kautta otetuilla annoksilla 200 mikrog/kg asti (noin 2 kertaa suurempi kuin MRHDID aikuisilla ja lapsilla mikrogrammaa/mcg/m).kaksiperusta).

Budesonidi ei ollut mutageeninen tai klastogeeninen kuudessa eri testijärjestelmässä: AmesSalmonella/mikrosomilevytesti, hiiren mikrotumatesti, hiiren lymfoomatesti, kromosomipoikkeamatesti ihmisen lymfosyyteissä, sukupuoleen sidottu resessiivinen letaalitestiDrosophila melanogasterja DNA-korjausanalyysi rotan hepatosyyttiviljelmässä.

Rotilla ei ollut vaikutusta hedelmällisyyteen ja lisääntymiskykyyn ihonalaisilla annoksilla 80 mcg/kg asti (suunnilleen yhtä suuri kuin MRHDID mikrogrammaa/mkaksiperusta). Se kuitenkin heikensi pentujen syntymää edeltävää elinkykyä ja elinkykyä syntyessään ja laktaation aikana sekä vähensi äidin painonnousua ihonalaisilla annoksilla 20 mcg/kg tai enemmän (vähemmän kuin MRHDID mikrogramma/kg mkaksiperusta). Tällaisia ​​vaikutuksia ei havaittu annoksella 5 mikrog/kg (vähemmän kuin MRHDID mikrogrammaa/mkaksiperusta).

Formoteroli

Formoterolifumaraatin karsinogeenisen potentiaalin arvioimiseksi tehtiin pitkäaikaisia ​​tutkimuksia hiirillä, joissa annettiin suun kautta, ja rotilla inhalaatiolla.

24 kuukautta kestäneessä CD-1-hiirillä tehdyssä karsinogeenisuustutkimuksessa formoteroli oraalisilla annoksilla 100 mcg/kg tai enemmän (noin 30 ja 15 kertaa MRHDID aikuisilla ja lapsilla, vastaavasti mikrog/m).kaksiperusteella) aiheutti annoksesta riippuvan lisääntymisen kohdun leiomyoomien ilmaantuvuudessa.

Sprague-Dawley-rotilla tehdyssä 24 kuukautta kestäneessä karsinogeenisuustutkimuksessa mesovariaalisen leiomyooman ja kohdun leiomyosarkooman ilmaantuvuuden havaittiin lisääntyneen inhaloitavalla annoksella 130 mikrogrammaa/kg (noin 70 ja 35 kertaa MRHDID aikuisilla ja lapsilla, vastaavasti). mcg/mkaksiperusta). Kasvaimia ei havaittu annoksella 22 mcg/kg (noin 12 ja 6 kertaa MRHDID aikuisilla ja lapsilla, vastaavasti mikrog/mkaksiperusta).

Muut beeta-agonistilääkkeet ovat samalla tavalla osoittaneet lisääntynyttä sukupuolielinten leiomyoomia naarasjyrsijöillä. Näiden löydösten merkitystä ihmisten käyttöön ei tunneta.

Formoteroli ei ollut mutageeninen tai klastogeeninen AmesissaSalmonella/mikrosomilevytesti, hiiren lymfoomatesti, kromosomipoikkeavuustesti ihmisen lymfosyyteissä ja rotan mikrotumatesti.

Hedelmällisyyden ja/tai lisääntymiskyvyn heikkeneminen havaittiin urosrotilla, joita hoidettiin formoterolin oraalisella annoksella 15 000 mcg/kg (noin 2200 kertaa MRHDID AUC:n perusteella). Tällaista vaikutusta ei havaittu annoksella 3000 mcg/kg (noin 1600 kertaa MRHDID mikrogrammaa/mkaksiperusta). Erillisessä tutkimuksessa urosrotilla, joita hoidettiin suun kautta annoksella 15 000 mcg/kg (noin 8000 kertaa MRHDID mikrogrammaa/m).kaksiperusteella), havaittiin kivesten tubulusatrofiaa ja siittiöjäämiä kiveksissä ja oligospermiaa lisäkiveksissä. Naarasrotilla ei havaittu vaikutusta hedelmällisyyteen annoksilla 15 000 mikrog/kg asti (noin 1100 kertaa MRHDID AUC:n perusteella).

Eläinten toksikologia ja/tai farmakologia

Prekliiniset:Laboratorio-eläimillä (minisiat, jyrsijät ja koirat) tehdyt tutkimukset ovat osoittaneet sydämen rytmihäiriöiden ja äkillisen kuoleman (jossa on histologisia todisteita sydänlihasnekroosista) esiintymistä, kun beeta-agonisteja ja metyyliksantiineja on annettu samanaikaisesti. Näiden löydösten kliinistä merkitystä ei tunneta.

Kliiniset tutkimukset

Astma

12-vuotiaat ja sitä vanhemmat astmapotilaat

Kahdessa kliinisessä tutkimuksessa, joissa verrattiin budesonidia ja formoterolifumaraattidihydraattia yksittäisiin ainesosiin, parannukset useimmissa tehon päätepisteissä olivat suurempia budesonidin ja formoterolifumaraattidihydraatin käytettäessä kuin pelkästään budesonidia tai formoterolia käytettäessä. Lisäksi yksi kliininen tutkimus osoitti samanlaisia ​​tuloksia budesonidin ja formoterolifumaraattidihydraatin sekä budesonidin ja formoterolin samanaikaisen käytön vastaavina annoksina erillisistä inhalaattoreista.

Budesonidin ja formoterolifumaraattidihydraatin turvallisuus ja teho osoitettiin kahdessa satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa kliinisessä Yhdysvalloissa tehdyssä kliinisessä tutkimuksessa, joihin osallistui 1076 vähintään 12-vuotiasta potilasta. Kiinteitä budesonidi- ja formoterolifumaraattidihydraattiannoksia 160/9 mcg ja 320/9 mcg kahdesti vuorokaudessa (jokainen annos annettiin kahtena inhalaationa vahvuuksilla 80/4,5 ja 160/4,5 mikrogrammaa) verrattiin monokomponentteihin ja formoterolidi-onidiin ) ja lumelääkettä antamaan tietoa sopivasta annostuksesta kattamaan astman vaikeusaste.

Tutkimus 1: Kliininen tutkimus budesonidin ja formoterolifumaraattidihydraatin 160/4,5 kanssa

Tässä 12 viikkoa kestäneessä tutkimuksessa arvioitiin 596 vähintään 12-vuotiasta potilasta vertaamalla budesonidia ja formoterolifumaraattidihydraattia 160/4,5, budesonidia 160 mikrogrammaa ja formoterolia 4,5 mikrogrammaa erillisissä inhalaattoreissa, budesonidia 160 mikrogrammaa, mcg-formoterolia ja 5 mcg-muotoa. ; kumpikin annetaan 2 inhalaationa kahdesti päivässä. Tutkimukseen sisältyi 2 viikon sisäänajojakso, jossa budesonidia 80 mikrogrammaa, 2 inhalaatiota kahdesti päivässä. Useimmilla potilailla oli kohtalainen tai vaikea astma, ja he käyttivät kohtalaisia ​​tai suuria annoksia inhaloitavia kortikosteroideja ennen tutkimukseen osallistumista. Satunnaistaminen kerrottiin aiemman inhaloitavan kortikosteroidihoidon perusteella (71,6 % keskivaikealla ja 28,4 % suuriannoksisella inhaloitavalla kortikosteroidihoidolla). Keskimääräinen prosenttiennustettu FEVyksilähtötilanteessa oli 68,1 % ja se oli samanlainen kaikissa hoitoryhmissä. Ensisijaiset tehokkuuden päätepisteet olivat 12 tunnin keskimääräinen FEV annoksen jälkeenyksiviikolla 2 ja ennen annosta FEVyksikeskiarvona tutkimuksen aikana. Tutkimus edellytti myös potilaiden, jotka täyttivät ennalta määritellyn astman pahenemiskriteerin, poistamista. Ennalta määritellyt astman pahenemiskriteerit olivat kliinisesti merkittävä FEV:n laskuyksitai PEF, pelastusalbuterolin käytön lisääntyminen, astmasta johtuva öinen herääminen, astman aiheuttama hätähoito tai sairaalahoito tai astmalääkityksen tarve, jota protokolla ei salli. Astman aiheuttaman yöllisen heräämisen kriteerin osalta potilaiden annettiin jäädä tutkimukseen tutkijan harkinnan mukaan, jos mikään muu astmaa pahentava kriteeri ei täyttynyt. Taulukossa 4 on esitetty niiden potilaiden prosenttiosuus, jotka lopettavat astman pahenemisen vuoksi tai täyttävät ennalta määritellyt kriteerit.

Taulukko 4 Niiden potilaiden lukumäärä ja prosenttiosuus, jotka lopettivat astman pahenemisen tai täyttävät ennalta määritellyt kriteerit (tutkimus 1)
*
Nämä kriteerit arvioitiin päivittäin klinikalla käynnin ajoituksesta riippumatta, FEV:tä lukuun ottamatta.yksi, joka arvioitiin jokaisella klinikkakäynnillä.
Yksilölliset kriteerit näytetään potilaille, jotka kohtaavat minkä tahansa ennalta määritellyn astmatapahtuman, vieroitustilasta riippumatta.
Astman aiheuttaman yöllisen heräämisen kriteerin osalta potilaiden annettiin jäädä tutkimukseen tutkijan harkinnan mukaan, jos mikään muu kriteeri ei täyttynyt.

Budesonidi ja formoterolifumaraattidihydraatti

160/4,5

n = 124

Budesonidi

160 mcg plus formoteroli

4,5 mcg

n = 115

Budesonidi

160 mcg

n = 109

Formoteroli

4,5 mcg

n = 123

Plasebo

n = 125

Potilaat vetäytyivät ennalta määritellyn astmatapahtuman vuoksi *

13 (10,5)

13 (11,3)

22 (20.2)

44 (35,8)

62 (49,6)

Potilaat, joilla on ennalta määritetty astmatapahtuma * ,

37 (29,8)

24 (20,9)

48 (44,0)

68 (55,3)

84 (67,2)

FEV:n laskuyksi

4 (3.2)

8 (7,0)

7 (6,4)

15 (12.2)

14 (11,2)

Pelastuslääkkeiden käyttö

2 (1,6)

0

3 (2,8)

3 (2,4)

7 (5,6)

AM PEF:n lasku

2 (1,6)

5 (4,3)

5 (4,6)

17 (13,8)

15 (12,0)

Yöheräyksiä

24 (19.4)

11 (9,6)

29 (26,6)

32 (26,0)

49 (39,2)

Kliininen paheneminen

7 (5,6)

6 (5.2)

5 (4,6)

17 (13,8)

16 (12,8)

Keskimääräinen prosentuaalinen muutos lähtötasosta FEV:ssäyksimitattu välittömästi ennen annostelua (ennen annosta) 12 viikon ajalta on esitetty kuvassa 1. Koska tässä tutkimuksessa käytettiin ennalta määritettyjä vieroituskriteerejä astman pahenemiseen, mikä aiheutti erilaisen vieroitustiheyden hoitoryhmissä, annosta edeltävä FEVyksimyös tulokset viimeisestä saatavilla olevasta tutkimuskäynnistä (hoidon loppu, EOT). Budesonidia ja formoterolifumaraattidihydraattia 160/4,5 saaneilla potilailla oli huomattavasti suurempi keskimääräinen parannus lähtötilanteeseen verrattuna annosta edeltävässä FEV:ssäyksihoidon lopussa (0,19 l, 9,4 %) verrattuna budesonidiin 160 mikrogrammaan (0,10 l, 4,9 %), formoteroliin 4,5 mikrogrammaan (-0,12 l, -4,8 %) ja lumelääkkeeseen (-0,17 l, -6,9 %) .

Kuva 1 Annosta edeltävän FEV:n keskimääräinen prosentuaalinen muutos lähtötasostayksiYli 12 viikkoa (tutkimus 1)

Budesonidin ja formoterolifumaraattidihydraatin 160/4,5 kahden inhalaation vaikutus kahdesti päivässä valittuihin toissijaisiin tehokkuusmuuttujiin, mukaan lukien aamu- ja ilta-PEF, albuterolin pelastuskäyttö ja astmaoireet 24 tunnin aikana asteikolla 0-3, on esitetty taulukossa 5.

Taulukko 5 Valittujen toissijaisten tehokkuusmuuttujien keskiarvot (tutkimus 1)
Tehokkuusmuuttuja Budesonidi ja formoterolifumaraattidihydraatti
160/4,5
(n * =124)
Budesonidi
160 mcg plus
Formoteroli 4,5 mcg
(n * =115)
Budesonidi
160 mcg
(n * =109)
Formoteroli
4,5 mcg
(n * =123)
Plasebo
(n * =125)
*
Potilaiden määrä (n) vaihtelee hieman niiden potilaiden lukumäärän vuoksi, joista oli saatavilla tietoja kustakin muuttujasta. Näytetyt tulokset perustuvat viimeisimpiin saatavilla oleviin tietoihin kustakin muuttujasta.

AM PEF (L/min) Perustaso

341

338

342

339

355

Muutos perustilanteesta

35

28

9

-9

-18

PM PEF (L / min) Perustaso

351

348

357

354

369

Muutos perustilanteesta

3. 4

26

7

-7

-18

Albuterolin pelastuskäyttö

Perustaso

2.1

23

2.7

.5

2.4

Muutos perustilanteesta

-1.0

-1.5

-0.8

-0.3

0.8

Keskimääräiset oireet/päivä (asteikko 0–3)

Perustaso

0,99

1.03

1.04

1.04

1.08

Muutos perustilanteesta

-0,28

-0,32

-0,14

-0,05

0.10

Astman subjektiivinen vaikutus potilaiden terveyteen liittyvään elämänlaatuun arvioitiin standardoidun astman elämänlaatukyselyn (AQLQ(S)) avulla (perustuu 7-pisteen asteikkoon, jossa 1 = maksimaalinen heikkeneminen ja 7 = ei). arvonalennus). Budesonidia ja formoterolifumaraattidihydraattia 160/4,5 saaneilla potilailla oli kliinisesti merkittävä yleisen astmakohtaisen elämänlaadun paraneminen, mikä määritellään hoitoryhmien välisenä keskimääräisenä erona >0,5 pisteen muutoksessa lähtötasosta AQLQ:n kokonaispisteydessä (ero AQLQ-pisteissä 0,70 [95 % CI 0,47, 0,93] lumelääkkeeseen verrattuna).

Tutkimus 2: Kliininen tutkimus budesonidin ja formoterolifumaraattidihydraatin 80/4,5 kanssa

Tämä 12 viikkoa kestänyt tutkimus oli suunnittelultaan samanlainen kuin tutkimus 1, ja siihen osallistui 480 vähintään 12-vuotiasta potilasta. Tässä tutkimuksessa verrattiin budesonidia ja formoterolifumaraattidihydraattia 80/4,5, budesonidia 80 mikrogrammaa, formoterolia 4,5 mikrogrammaa ja lumelääkettä; kumpikin annetaan 2 inhalaationa kahdesti päivässä. Tutkimus sisälsi 2 viikon lumelääkejakson. Useimmilla potilailla oli lievä tai kohtalainen astma, ja he käyttivät pieniä tai kohtalaisia ​​inhaloitavia kortikosteroidiannoksia ennen tutkimukseen osallistumista. Keskimääräinen prosenttiennustettu FEVyksilähtötilanteessa oli 71,3 % ja se oli samanlainen kaikissa hoitoryhmissä. Tehokkuusmuuttujat ja päätepisteet olivat samat kuin tutkimuksessa 1.

Niiden potilaiden prosenttiosuus, jotka vetäytyivät astman pahenemisen vuoksi tai täyttivät ennalta määritellyt kriteerit, on esitetty taulukossa 6. Arviointimenetelmä ja käytetyt kriteerit olivat samat kuin tutkimuksessa 1.

Taulukko 6 Niiden potilaiden lukumäärä ja prosenttiosuus, jotka lopettivat astman pahenemisen tai täyttävät ennalta määritellyt kriteerit (tutkimus 2)
*
Nämä kriteerit arvioitiin päivittäin klinikalla käynnin ajoituksesta riippumatta, FEV:tä lukuun ottamatta.yksi, joka arvioitiin jokaisella klinikkakäynnillä.
Yksilölliset kriteerit näytetään potilaille, jotka kohtaavat minkä tahansa ennalta määritellyn astmatapahtuman, vieroitustilasta riippumatta.
Astman aiheuttaman yöllisen heräämisen kriteerin osalta potilaiden annettiin jäädä tutkimukseen tutkijan harkinnan mukaan, jos mikään muu kriteeri ei täyttynyt.

Budesonidi ja formoterolifumaraattidihydraatti

80/4,5

(n=123)

Budesonidi

80 mcg

(n=121)

Formoteroli

4,5 mcg

(n=114)

Plasebo

(n=122)

Potilaat vetäytyivät ennalta määritellyn astmatapahtuman vuoksi *

9 (7,3)

8 (6,6)

21 (18.4)

40 (32,8)

Potilaat, joilla on ennalta määritetty astmatapahtuma * ,

23 (18,7)

26 (21,5)

48 (42,1)

69 (56,6)

FEV:n laskuyksi

3 (2,4)

3 (2,5)

11 (9,6)

9 (7,4)

Pelastuslääkkeiden käyttö

1 (0,8)

3 (2,5)

1 (0,9)

3 (2,5)

AM PEF:n lasku

3 (2,4)

1 (0,8)

8 (7,0)

14 (11,5)

Yöherätys

17 (13,8)

20 (16,5)

31 (27,2)

52 (42,6)

Kliininen paheneminen

1 (0,8)

3 (2,5)

5 (4,4)

20 (16.4)

Annosta edeltävän FEV:n keskimääräinen prosentuaalinen muutos lähtötasostayksiyli 12 viikkoa näkyy kuvassa 2.

Kuva 2 Keskimääräinen prosentuaalinen muutos lähtötasosta ennen annosta FEV:ssäyksiYli 12 viikkoa (tutkimus 2)

Muiden toissijaisten päätepisteiden tehokkuustulokset, mukaan lukien elämänlaatu, olivat samanlaisia ​​kuin tutkimuksessa 1 havaitut.

Vaikutuksen alkaminen ja kesto sekä astman hallinnan paranemisen eteneminen

Vaikutuksen alkamista ja astman hallinnan paranemisen etenemistä arvioitiin kahdessa keskeisessä kliinisessä tutkimuksessa. Mediaaniaika kliinisesti merkittävän keuhkoputkien laajenemisen alkamiseen (parannus FEV:ssä >15 %yksi) nähtiin 15 minuutissa. Maksimaalinen parannus FEV:ssäyksitapahtui 3 tunnin sisällä, ja kliinisesti merkittävä parannus säilyi 12 tunnin ajan. Kuviot 3 ja 4 esittävät prosentuaalisen muutoksen lähtötasosta annoksen jälkeisessä FEV:ssäyksiyli 12 tuntia satunnaistamispäivänä ja tutkimuksen 1 viimeisenä hoitopäivänä.

Astman oireiden ja albuterolin pelastuskäytön väheneminen sekä aamu- ja ilta-PEF:n paraneminen tapahtui 1 päivän sisällä budesonidi- ja formoterolifumaraattidihydraattiannoksen ensimmäisestä annoksesta. parannus näissä muuttujissa säilyi 12 hoitoviikon ajan.

Budesonidin ja formoterolifumaraattidihydraatin aloitusannoksen jälkeen FEVyksiparani selvästi kahden ensimmäisen hoitoviikon aikana, paransi edelleen viikon 6 arvioinnissa ja säilyi viikon 12 ajan molemmissa tutkimuksissa.

12 tunnin keuhkoputkia laajentavan vaikutuksen ei havaittu heikkenevän budesonidin ja formoterolifumaraattidihydraatin 80/4,5 tai budesonidin ja formoterolifumaraattidihydraatin 160/4,5 kanssa FEV:llä määritettynä.yksi12 viikon hoidon jälkeen tai viimeisellä mahdollisella käynnillä.

FEVyksitiedot tutkimuksesta 1, jossa arvioitiin budesonidia ja formoterolifumaraattidihydraattia 160/4,5, esitetään kuvissa 3 ja 4.

Kuva 3 Keskimääräinen prosentuaalinen muutos lähtötasosta FEV:ssäyksisatunnaistamisen päivänä (tutkimus 1)

Kuva 4 Keskimääräinen prosentuaalinen muutos lähtötasosta FEV:ssäyksihoidon lopussa (tutkimus 1)

Astmapotilaat 6–12-vuotiaat

Kliininen ohjelma budesonidin ja formoterolifumaraattidihydraatin 80/4,5 tehokkuuden tukemiseksi 6–12-vuotiailla lapsilla sisälsi seuraavat: 1) budesonidin annosta vahvistava tutkimus, 2) formoteroliannoksen löytämistutkimus ja 3) budesonidin ja formoterolifumaraattidihydraatin yhdistelmätuotteen teho- ja turvallisuustutkimus.

Budesonidin 80 mikrog:n valintaa tukee 6 viikkoa kestänyt, satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu tutkimus, johon osallistui 304 astmapotilasta (152 budesonidia, 152 lumelääkettä) iältään 6–12-vuotiaita. Tulokset osoittivat, että budesonidi 80 mikrogrammaa (2 inhalaatiota kahdesti vuorokaudessa) paransi tilastollisesti merkitsevästi enemmän lumelääkkeeseen verrattuna ensisijaisessa päätetapahtumassa, joka oli muutos lähtötilanteesta hoitojakson keskiarvoon aamun annosta edeltävässä PEF:ssä ja keskeisessä toissijaisessa päätetapahtumassa ennen annosta aamu FEVyksi. Formoteroliannoksen valintaa tukee satunnaistettu, kerta-annos, lumekontrolloitu, aktiivikontrolloitu (Foradil Aerolizer 12 mcg), 5-suuntainen ristikkäinen tutkimus, jossa annettiin formoteroliannoksia 2,25, 4,5 ja 9 mcg yhdistelmä budesonidin kanssa 54:llä astmaa sairastavalla 6–12-vuotiaalla lapsipotilaalla. Tulokset osoittivat formoterolin annosvasteen verrattuna lumelääkkeeseen ensisijaisen FEV-päätetapahtuman osaltayksikeskiarvo yli 12 tuntia annoksen jälkeen ja 9 mikrogramman ryhmä osoitti numeerisesti samanlaisia ​​tuloksia kuin aktiivinen kontrolli.

Vahvistava tehotutkimus oli 12 viikkoa kestänyt, satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, monikeskustutkimus, jossa verrattiin budesonidia ja formoterolifumaraattidihydraattia 80/4,5 budesonidin pMDI 80 mikrogrammaan, kumpaakin annettiin 2 inhalaationa kahdesti päivässä, 184 6-vuotiaalla lapsipotilaalla. alle 12-vuotiaat, joilla on dokumentoitu kliininen astmadiagnoosi. Tutkimukseen tullessa lapset tarvitsivat päivittäistä keskiannoksista inhaloitavaa kortikosteroidihoitoa tai kiinteää inhaloitavan kortikosteroidin ja LABA-hoidon yhdistelmää, ja heillä oli oireita huolimatta hoidosta pieniannoksisella inhaloitavalla kortikosteroidilla 2–4 ​​viikon sisäänajojakson aikana. . Ensisijainen tehon muuttuja oli muutos lähtötilanteesta viikkoon 12 klinikalla mitatussa 1 tunnin FEV:ssä annoksen jälkeen.yksi. Potilailla, jotka saivat budesonidia ja formoterolifumaraattidihydraattia 80/4,5, havaittiin tilastollisesti merkitsevä muutos budesonidiin verrattuna 1 tunnin kuluttua annoksen ottamisesta.yksijoka parani 0,28 litralla lähtötasosta viikkoon 12 verrattuna 0,17 litraan niillä, jotka saivat budesonidia 80 mikrogrammaa (keskimääräinen ero 0,12 l; 95 % CI: 0,03, 0,20) (katso kuva 5).

Kuva 5 Klinikalla mitatun 1 tunnin annoksen jälkeisen FEV:n muutos lähtötilanteestayksiyli 12 viikkoa (Tehokkuus- ja turvallisuustutkimus 6–12-vuotiailla potilailla).

Samoin parannusta havaittiin muutoksessa lähtötasosta viikkoon 12 1 tunnin kuluttua annoksen jälkeisestä klinikan PEF:stä (keskimääräinen ero 25,5 l/min; 95 % CI: 10,9, 40,0). Keuhkoputkia laajentavat vaikutukset olivat ilmeisiä ensimmäisestä arvioinnista 15 minuutin kohdalla päivänä 1, ja ne säilyivät viikolla 12. Arvioitu keskimääräinen ero budesonidin ja formoterolifumaraattidihydraatin 80/4,5 ja budesonidin välillä suhteessa muutokseen lähtötilanteesta viikkoon 12 15 minuutissa hoidon jälkeen. annosklinikan FEV1 oli 0,10 l (95 % CI: 0,02, 0,18). Budesonidin ja formoterolifumaraattidihydraatin ja budesonidin välillä ei havaittu eroja yöaikojen heräämisessä, pelastusalbuterolin käytössä tai lasten astman elämänlaatukyselyn (PAQLQ) pisteissä. Niiden potilaiden osuus, joilla oli vähintään 0,5 pisteen parannus lähtötilanteesta viikkoon 12 PAQLQ:ssa, 42 % sai budesonidia ja formoterolifumaraattidihydraattia 80/4,5 ja 46 % sai budesonidia 80 mikrogrammaa.

Markkinoille tulon jälkeinen turvallisuus- ja tehokkuustutkimus

Satunnaistetussa kaksoissokkoutetussa rinnakkaisryhmissä tehdyssä turvallisuustutkimuksessa budesonidia ja formoterolifumaraattidihydraattia verrattiin budesonidiin, kumpaakin annettiin kahtena inhalaationa kahdesti päivässä 26 viikon ajan (NCT01444430). Ensisijainen turvallisuustavoite oli arvioida, oliko formoterolin lisääminen budesonidihoitoon (budesonidi ja formoterolifumaraattidihydraatti) yhtä huonompi kuin budesonidi vakavien astmaan liittyvien tapahtumien (astmaan liittyvä sairaalahoito, endotrakeaalinen intubaatio ja kuolema) riskin suhteen. ). Tutkimus suunniteltiin sulkemaan pois vakavien astmaan liittyvien tapahtumien ennalta määritetty riskimarginaali 2,0. Sokkoutettu tuomiokomitea määritti, liittyivätkö tapahtumat astmaan.

Tähän tutkimukseen otettiin 12-vuotiaita ja sitä vanhempia potilaita, joilla oli astman kliininen diagnoosi vähintään 1 vuoden ajan ja joilla oli vähintään yksi astman paheneminen, joka vaati systeemisten kortikosteroidien hoitoa tai astmaan liittyvää sairaalahoitoa edellisenä vuonna. Potilaat jaettiin jompaankumpaan budesonidin ja formoterolifumaraattidihydraatin tai budesonidin annostasosta astman hallinnan ja käynnissä olevan astmahoidon arvioinnin perusteella. Potilaat, joilla on ollut hengenvaarallinen astma, suljettiin pois. Tutkimukseen osallistui 11 693 potilasta [5846 sai budesonidia ja formoterolifumaraattidihydraattia (80/4,5 tai 160/4,5) ja 5847 sai budesonidia (80 tai 160 mikrogrammaa)], joiden keski-ikä oli 44 vuotta ja joista 66 % oli naisia ​​ja 69 % oli valkoihoisia.

Budesonidi ja formoterolifumaraattidihydraatti ei ollut huonompi kuin budesonidi ensimmäisiin vakaviin astmaan liittyviin tapahtumiin kuluvan ajan suhteen ennalta määritettyyn riskimarginaaliin perustuen, ja arvioitu riskisuhde oli 1,07 [95 % CI: 0,70, 1,65] (taulukko 7). ).

Taulukko 7 Vakavat astmaan liittyvät tapahtumat (markkinoilletulon jälkeinen turvallisuus- ja tehotutkimus)
*
N = potilaiden kokonaismäärä
n = tapahtuman saaneiden potilaiden lukumäärä
Ajan ja ensimmäisen tapahtuman vaarasuhde perustui osittaiseen Cox-suhteelliseen vaaramalliin, jossa oli hoidon (budesonidi ja formoterolifumaraattidihydraatti vs. budesonidi) ja inhaloitavan kortikosteroidin annostason (160 mcg vs. 80 mcg) kovariaatteja satunnaistettuna. Jos tuloksena saatu ylempi 95 % CI -arvio suhteelliselle riskille oli<2.0, then non-inferiority was concluded.
§
Astmaan liittyvä sairaalahoito, endotrakeaalinen intubaatio tai kuolema, joka tapahtui 6 kuukauden sisällä tutkimuslääkkeen ensimmäisestä käyttökerrasta tai 7 päivän kuluessa tutkimuslääkkeen viimeisestä käyttöpäivästä sen mukaan, kumpi päivämäärä on myöhempi. Potilailla voi olla yksi tai useampi tapahtuma, mutta vain ensimmäinen tapahtuma laskettiin analysoitavaksi. Yksi, sokkoutunut, riippumaton tuomiokomitea määritti, liittyivätkö tapahtumat astmaan.

Budesonidi ja formoterolifumaraattidihydraatti

(N * =5846)

n (%)

Budesonidi (N * =5847)

n (%)

Budesonidin ja formoterolifumaraattidihydraatin vs. budesonidin vaarasuhde (95 % CI)

Vakava astmaan liittyvä tapahtuma §

43 (0,7)

40 (0,7)

1,07 (0,70, 1,65)

Astmaan liittyvä kuolema

kaksi (<0.1)

0

Astmaan liittyvä endotrakeaalinen intubaatio

yksi (<0.1)

0

Astmaan liittyvä sairaalahoito

42 (0,7)

40 (0,7)

asioita, jotka tekevät peniksestä suuremman

Ensisijainen tehon päätetapahtuma oli astman paheneminen, joka määritellään astman pahenemiseksi, joka johti systeemisten kortikosteroidien käyttöön vähintään kolmen päivän ajan tai sairaalahoitoon tai ensiapuun, joka vaati systeemisiä kortikosteroideja. Budesonidin ja formoterolifumaraattidihydraatin arvioitu riskisuhde ajan ensimmäiseen astman pahenemisasteeseen verrattuna budesonidiin oli 0,84 [95 % CI: 0,75, 0,94]. Tämä tulos johtui ensisijaisesti systeemisten kortikosteroidien käytön vähenemisestä.

Krooninen keuhkoahtaumatauti

Keuhkojen toiminta

Budesonidin ja formoterolifumaraattidihydraatin 80/4,5 sekä budesonidin ja formoterolifumaraattidihydraatin 160/4,5 tehoa ilmavirran tukkeuman ylläpitohoidossa keuhkoahtaumatautipotilailla arvioitiin kahdessa satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa monikansallisessa tutkimuksessa, jotka suoritettiin yli 6 kuukauden ajan. (tutkimus 1) ja 12 kuukautta (tutkimus 2), yhteensä 3668 potilaalla (2416 miestä ja 1252 naista). Suurin osa potilaista (93 %) oli valkoihoisia. Kaikkien potilaiden edellytettiin olevan vähintään 40-vuotiaita, ja heillä oli FEVyksialle tai yhtä suuri kuin 50 % ennustetusta, kliininen keuhkoahtaumatautidiagnoosi, jolla on oireita vähintään 2 vuotta, ja tupakointihistoria vähintään 10 pakkausvuotta ennen tutkimukseen osallistumista. Keskimääräinen esikeuhkoputkia laajentava FEVyksiLähtötilanteessa tutkimukseen osallistuneista potilaista ennustettiin 34 prosenttia. 48 prosenttia osallistuneista potilaista käytti inhaloitavia kortikosteroideja ja 52,7 prosenttia potilaista lyhytvaikutteisia antikolinergisiä keuhkoputkia laajentavia lääkkeitä sisäänajon aikana. Satunnaistamisen yhteydessä inhaloitavat kortikosteroidit lopetettiin ja ipratropiumbromidia sallittiin vakaana annoksena niille potilaille, joita on aiemmin hoidettu lyhytvaikutteisilla antikolinergisillä keuhkoputkia laajentavilla lääkkeillä. Pääasialliset tehokkuusmuuttujat molemmissa tutkimuksissa olivat keskimääräisen ennen annosta ja tunnin kuluttua annoksen jälkeisen FEV:n muutos lähtötasosta.yksihoitojakson aikana. Sekä tutkimusten 1 että 2 tulokset kuvataan alla.

Tutkimus 1

Tämä oli 6 kuukauden, lumekontrolloitu tutkimus, johon osallistui 1704 COPD-potilasta (keskimääräinen % ennustettu FEVyksilähtötilanteessa 33,5–34,7 %) suoritettiin osoittamaan budesonidin ja formoterolifumaraattidihydraatin tehoa ja turvallisuutta ilmavirran tukkeuman hoidossa keuhkoahtaumataudissa. Potilaat satunnaistettiin johonkin seuraavista hoitoryhmistä: budesonidi ja formoterolifumaraattidihydraatti 160/4,5 (n=277), budesonidi ja formoterolifumaraattidihydraatti 80/4,5 (n=281), budesonidi 160 mcg + formoteroli 4,5 mcg (n= 287), budesonidi 160 mcg (n=275), formoteroli 4,5 mcg (n=284) tai lumelääke (n=300). Potilailla, jotka saivat budesonidia ja formoterolifumaraattidihydraattia 160/4,5, kaksi inhalaatiota kahdesti vuorokaudessa, keskimääräinen parannus ennen annosta oli huomattavasti suurempi lähtötasostayksikeskiarvo hoitojakson aikana [0,08 l, 10,7 %] verrattuna formoteroliin 4,5 mikrogrammaa [0,04 l, 6,9 %] ja lumelääkkeeseen [0,01 l, 2,2 %] (katso kuvio 6). Potilailla, jotka saivat budesonidia ja formoterolifumaraattidihydraattia 80/4,5, kaksi inhalaatiota kahdesti päivässä, annosta edeltävä FEV ei parantunut merkittävästi lähtötilanteeseen verrattunayksikeskiarvo hoitojakson aikana verrattuna formoteroliin 4,5 mikrog.

Kuva 6 Keskimääräinen prosentuaalinen muutos lähtötilanteesta ennen annosta FEV:ssäyksiyli 6 kuukautta (tutkimus 1)

Potilailla, jotka saivat budesonidia ja formoterolifumaraattidihydraattia 160/4,5, kaksi inhalaatiota kahdesti vuorokaudessa, FEV:n keskiarvo parani huomattavasti enemmän lähtötasosta 1 tunnin kuluttua annoksen ottamisesta.yksihoitojakson keskiarvo [0,20 l, 22,6 %] verrattuna budesonidiin 160 mikrogrammaan [0,03 l, 4,9 %] ja lumelääkkeeseen [0,03 l, 4,1 %] (katso kuvio 7).

Kuva 7 Keskimääräinen prosentuaalinen muutos lähtötasosta 1 tunnin annoksen jälkeisessä FEV:ssäyksiYli 6 kuukautta (tutkimus 1)

Tutkimus 2

Tämä oli 12 kuukauden, lumekontrolloitu tutkimus, johon osallistui 1964 COPD-potilasta (keskimääräinen % ennustettu FEVyksilähtötilanteessa 33,7–35,5 %), jotka suoritettiin osoittamaan budesonidin ja formoterolifumaraattidihydraatin tehoa ja turvallisuutta ilmavirran tukkeuman hoidossa keuhkoahtaumatautiin. Potilaat satunnaistettiin johonkin seuraavista hoitoryhmistä: budesonidi- ja formoterolifumaraattidihydraatti 160/4,5 (n=494), budesonidi ja formoterolifumaraattidihydraatti 80/4,5 (n=494), formoteroli 4,5 mcg (n=495) tai lumelääkettä (n = 481). Potilailla, jotka saivat budesonidia ja formoterolifumaraattidihydraattia 160/4,5, kaksi inhalaatiota kahdesti päivässä, keskimääräinen annosta edeltävä FEV parani merkittävästi enemmän lähtötilanteeseen verrattunayksikeskiarvo hoitojakson aikana [0,10 l, 10,8 %] verrattuna formoteroliin 4,5 mikrogrammaa [0,06 l, 7,2 %] ja lumelääkkeeseen [0,01 l, 2,8 %]. Potilailla, jotka saivat budesonidia ja formoterolifumaraattidihydraattia 80/4,5, kaksi inhalaatiota kahdesti vuorokaudessa, keskimääräinen annosta edeltävä FEV ei parantunut merkittävästi lähtötilanteeseen verrattunayksikeskiarvo hoitojakson aikana formoteroliin verrattuna. Potilailla, jotka saivat budesonidia ja formoterolifumaraattidihydraattia 160/4,5, kaksi inhalaatiota kahdesti vuorokaudessa, oli myös huomattavasti suurempi keskimääräinen parannus lähtötasoon verrattuna 1 tunnin annoksen jälkeisessä FEV:ssäyksikeskiarvo hoitojakson aikana [0,21 l, 24,0 %] verrattuna lumelääkkeeseen [0,02 l, 5,2 %].

FEV-sarjayksi12 tunnin mittaiset mittaukset saatiin potilaiden alaryhmässä tutkimuksessa 1 (n = 99) ja tutkimuksessa 2 (n = 121). Keskimääräinen aika keuhkoputkien laajentumisen alkamiseen, määriteltynä FEV:näyksi15 % tai enemmän lähtötasosta, tapahtui 5 minuuttia annoksen jälkeen. Maksimaalinen parannus (laskettu keskimääräisenä muutoksena lähtötasosta kullakin aikapisteellä) FEV:ssäyksitapahtui noin 2 tuntia annoksen jälkeen.

Sekä tutkimuksissa 1 että 2 parannukset toissijaisissa päätepisteissä, eli aamulla ja illalla, uloshengityshuippu, ja pelastuslääkkeiden käytön väheneminen tukivat budesonidin ja formoterolifumaraattidihydraatin 160/4,5 tehoa.

Pahenemisvaiheet

Tutkimukset 3 ja 4 suunniteltiin ensisijaisesti arvioimaan budesonidin ja formoterolifumaraattidihydraatti 160/4,5 vaikutusta COPD:n pahenemiseen.

Tutkimus 3

Tämä oli 6 kuukauden aktiivinen kontrollitutkimus, jossa arvioitiin budesonidin ja formoterolifumaraattidihydraatin 160/4,5 vaikutusta formoteroliin 4,5 mikrogrammaan, kumpaakin annettiin kahtena inhalaationa kahdesti päivässä, keskivaikeiden ja vaikeiden keuhkoahtaumatautien pahenemisasteessa. Keuhkoahtaumatautien pahenemisvaiheet määriteltiin kahden tai useamman merkittävän oireen (hengenahdistus, ysköksen tilavuus, ysköksen väri/märkivä) paheneminen tai minkä tahansa 1 tärkeän oireen paheneminen sekä vähintään yksi vähäisistä oireista: kurkkukipu, vilustuminen (nenävuoto ja/tai nenän tukkoisuus), kuume ilman muuta syytä, lisääntynyt yskä tai lisääntynyt hengityksen vinkuminen vähintään 2 peräkkäisenä päivänä. Keuhkoahtaumatautien pahenemista pidettiin kohtalaisen vakavina, jos oireiden hoitoa systeemisillä kortikosteroideilla (≧3 päivää) ja/tai antibiooteilla pidettiin, ja vakavina, jos vaadittiin sairaalahoitoa. Tutkimuksessa satunnaistettiin 1219 koehenkilöä budesonidi- ja formoterolifumaraattidihydraattiin 160/4,5 (606) ja formoteroliin 4,5 mikrogrammaa (613), joista 57 % oli miehiä ja 92 % valkoihoisia. Heidän keski-ikä oli 64 vuotta ja tupakoinnin mediaani 39 pakkausvuotta, joista 46 % tunnistettiin nykyisin tupakoiviksi. Sisäänajossa keskimääräinen keuhkoputkia laajentava prosentti ennusti normaalin FEV:nyksioli 48,7 % (vaihteluväli: 16,0 % - 78,1 %), ja potilailla oli edellisen vuoden aikana ollut vähintään yksi keuhkoahtaumatautien paheneminen systeemisillä kortikosteroideilla ja/tai sairaalahoidossa. Kaikkia koehenkilöitä hoidettiin budesonidilla ja formoterolifumaraattidihydraatilla 160/4,5, kahdella inhalaatiolla kahdesti päivässä 4 viikon sisäänajojakson aikana ennen kuin heille määrättiin koehoito.

Tutkimus 4

Tämä oli 12 kuukauden aktiivinen kontrollitutkimus, johon kuului 811 henkilöä, joita hoidettiin budesonidilla ja formoterolifumaraattidihydraatilla 160/4,5 tai formoterolilla 4,5 mikrogrammaa, kutakin 2 inhalaationa kahdesti päivässä. Tutkimus suoritettiin keuhkoahtaumatautia sairastavien potilaiden keuhkoahtaumatautien pahenemisen vähenemisen arvioimiseksi. Keuhkoahtaumatautien pahenemisvaiheet määriteltiin keuhkoahtaumatautien pahenemiseksi, joka vaati suun kautta otettavien steroidien hoitoa ja/tai sairaalahoitoa. Tässä tutkimuksessa satunnaistettiin 407 koehenkilöä budesonidi- ja formoterolifumaraattidihydraattiin 160/4,5 ja 404 4,5 mikrogrammaa formoterolia, joista 61 % oli miehiä ja 83 % valkoihoisia. Heidän keski-ikä oli 63 vuotta ja tupakoinnin mediaani 45 pakkausvuotta, joista 36 % tunnistettiin nykyisin tupakoiviksi. Sisäänajossa keskimääräinen keuhkoputkia laajentava prosentti ennusti normaalin FEV:nyksioli 37,8 % (vaihteluväli: 11,75 % - 76,50 %), ja vähintään 1 keuhkoahtaumatautien paheneminen edellisen vuoden aikana hoidettua systeemisillä kortikosteroideilla ja/tai antibiooteilla.

Tutkimuksessa 3 koehenkilöillä, joita hoidettiin budesonidilla ja formoterolifumaraattidihydraatilla 160/4,5, kahdella inhalaatiolla kahdesti vuorokaudessa, keskivaikeiden/vaikeiden keuhkoahtaumatautien pahenemisaste oli merkittävästi pienempi vuosittain verrattuna formoteroliannokseen 4,5 mikrogrammaa, jolloin se väheni 26 % (95 % CI: 9 %). , 39 %). Tutkimuksessa 4 havaittiin myös merkitsevästi pienempi vuotuinen pahenemisaste henkilöillä, joita hoidettiin budesonidilla ja formoterolifumaraattidihydraatilla 160/4,5 verrattuna formoteroliin 4,5 mikrogrammaa, mikä väheni 35 % (95 % CI: 20 %, 47 %) (taulukko 8).

Taulukko 8 Kroonisen obstruktiivisen keuhkosairauden pahenemisvaiheet
n Vuosikorkoarvio Annossuhde Budesonidi ja Formoterolifumaraattidihydraatti 160/4,5 vs. Formoteroli 4,5 mikrog

Hoito

Arvio

95 % CI

Tutkimus 3

Budesonidi ja formoterolifumaraattidihydraatti 160/4,5

606

0,94

0,74

0,61, 0,91

Formoteroli 4,5 mcg

613

1.27

Tutkimus 4

Budesonidi ja formoterolifumaraattidihydraatti 160/4,5

404

0,68

0,65

0,53, 0,80

Formoteroli 4,5 mcg

403

1.05

n – Tehokkuusanalyysisarjaan sisältyvien potilaiden lukumäärä.

Terveyteen liittyvää elämänlaatua mitattiin St. George's Respiratory Questionnairella (SGRQ) molemmissa keuhkoahtaumatautien pahenemistutkimuksessa.

Tutkimuksessa 3 SGRQ-vaste 6 kuukauden kohdalla (määritelty pistemäärän parantumiseksi 4 tai enemmän kynnysarvona) oli 40 % budesonidilla ja 33 % formoterolifumaraattidihydraatilla 160/4,5 ja formoterolilla 4,5 mikrogrammaa. todennäköisyyssuhde 1,5 (95 % CI: 1,0, 2,0) budesonidille ja formoterolifumaraattidihydraatille 160/4,5 vs. formoteroli 4,5 mikrog. Tutkimuksessa 4 vastausprosentti 12 kuukauden kohdalla oli 50 % budesonidilla ja formoterolifumaraattidihydraatilla 160/4,5 ja formoterolifumaraattidihydraatilla 4,5 mcg, todennäköisyyssuhteella 1,0 (95 % CI: 0,8, 1,4) 49 %. budesonidille ja formoterolifumaraattidihydraatille 160/4,5 vs. formoteroli 4,5 mcg.

Toimitus/varastointi ja käsittely

BUDESONIDI- JA FORMOTEROL-FUMARAATTIDIHYDRATTIAEROSOLI on saatavana kahtena vahvuutena ja se toimitetaan seuraavissa pakkauskokoissa:

Annostusmuodot ja vahvuudet

paketin koko

NDC

BUDESONIDI- JA FORMOTEROLIFUMARaattiDIHYDRATTIAEROSOLI

80/4,5

120 hengitystä

0310-7372-20

BUDESONIDI- JA FORMOTEROLIFUMARaattiDIHYDRATTIAEROSOLI

160/4,5

120 hengitystä

0310-7370-20

Jokainen vahvuus toimitetaan paineistetussa alumiinikapselissa, johon on kiinnitetty laskentalaite, punainen muovinen toimilaitteen runko, jossa on valkoinen suukappale ja kiinnitetty harmaa pölysuojus. Jokaisen 120 inhalaatiokapselin nettäyttöpaino on 10,2 grammaa. Jokainen kanisteri on pakattu kalvopäällyspussiin, jossa on kuivausainepussi, ja sijoitettu laatikkoon. Jokainen laatikko sisältää yhden säiliön ja potilasohjeen.

BUDESONIDI- JA FORMOTEROLIFUMARaattiDIHYDRATTIINHALATUSAEROSOLI-säiliötä tulee käyttää vain BUDESONIDE- JA FORMOTEROLIFUMARaattiDIHYDRATTIINHALATUSAEROSOL-toimilaitteen kanssa, ja BUDESONIDE- JA FORMOTEROLFUMARaattiDIHYDRATTIAEROSOLI-toimilaitetta ei saa käyttää minkään muun tuotteen kanssa.

Oikeaa lääkemäärää jokaisessa inhalaatiossa ei voida varmistaa sen jälkeen, kun merkitty määrä inhalaatioita säiliöstä on käytetty, vaikka inhalaattori ei ehkä tunnu täysin tyhjältä ja saattaa jatkaa toimintaansa. Inhalaattori tulee hävittää, kun merkitty määrä inhalaatioita on käytetty tai 3 kuukauden kuluessa kalvopussista poistamisesta. Älä koskaan upota säiliötä veteen sen jäljellä olevan määrän määrittämiseksi (kelluvatesti).

Säilytä kontrolloidussa huoneenlämmössä 20 °C - 25 °C (68 °F - 77 °F) [katso USP]. Säilytä inhalaattoria suukappale alaspäin.

Parhaan tuloksen saavuttamiseksi kanisterin tulee olla huoneenlämpöinen ennen käyttöä. Ravista hyvin 5 sekuntia ennen käyttöä.

Pidä poissa lasten ulottuvilta. Vältä roiskumista silmiin.

SISÄLTÖ PAINEEN ALAINEN.

Älä puhkaise tai polta. Älä säilytä lämmön tai avotulen lähellä. Altistuminen yli 120 ºF:n lämpötiloille voi aiheuttaa halkeamia. Älä koskaan heitä astiaa tuleen tai polttouuniin.

Potilasneuvontatiedot

Kehota potilasta lukemaan FDA:n hyväksymät potilasmerkinnät (potilastiedot ja käyttöohjeet).

Vakavat astmaan liittyvät tapahtumat:Kerro astmapotilaille, että LABA yksinään käytettynä lisää astmaan liittyvän sairaalahoidon tai astmaan liittyvän kuoleman riskiä. Saatavilla olevat tiedot osoittavat, että kun ICS:ää ja LABA:ta käytetään yhdessä, kuten budesonidin ja formoterolifumaraattidihydraatin kanssa, näiden tapahtumien riski ei kasva merkittävästi.

Ei akuuteille oireille:Kerro potilaille, että budesonidi ja formoterolifumaraattidihydraatti ei ole tarkoitettu lievittämään astman tai keuhkoahtaumatautien akuutteja oireita, eikä ylimääräisiä annoksia saa käyttää tähän tarkoitukseen. Neuvo potilaita hoitamaan akuutteja oireita inhaloitavalla, lyhytvaikutteisella beetallakaksi-agonisti, kuten albuteroli. Tarjoa potilaille tällaista lääkitystä ja opasta potilasta, kuinka sitä tulee käyttää.

Neuvo potilaita hakeutumaan välittömästi lääkärin hoitoon, jos heillä on jokin seuraavista:

Inhaloitavan, lyhytvaikutteisen beetan tehon heikkeneminenkaksi-agonistit
Inhaloitavan, lyhytvaikutteisen beetan inhalaatioiden tarve tavallista enemmänkaksi-agonistit
Lääkärin ohjeiden mukaan merkittävä keuhkojen toiminnan heikkeneminen

Kerro potilaille, etteivät he saa lopettaa budesonidi- ja formoterolifumaraattidihydraattihoitoa ilman lääkärin/hoitajan ohjeita, koska oireet voivat uusiutua hoidon lopettamisen jälkeen.

Älä käytä ylimääräistä pitkävaikutteista beetaversiotakaksi-Agonistit:Neuvo potilaita olemaan käyttämättä muita LABA:ta astmaan ja keuhkoahtaumatautiin.

Paikalliset tehosteet:Kerro potilaille, joilla on paikallisia infektioitaCandida albicansJoillakin potilailla esiintyi suussa ja nielussa. Jos suunnielun kandidiaasi kehittyy, sitä tulee hoitaa sopivalla paikallisella tai systeemisellä (eli suun kautta otettavalla) sienilääkityshoidolla samalla, kun budesonidi- ja formoterolifumaraattidihydraattihoitoa jatketaan, mutta toisinaan budesonidi- ja formoterolifumaraattidihydraattihoito saattaa olla tarpeen väliaikaisesti keskeyttää. lääkärin valvonnassa. Suun huuhtelua vedellä nielemättä hengityksen jälkeen suositellaan sammasriskin vähentämiseksi.

Keuhkokuume:Keuhkoahtaumatautipotilailla on suurempi riski saada keuhkokuume; neuvoa heitä ottamaan yhteyttä terveydenhuollon tarjoajaan, jos he saavat keuhkokuumeen oireita.

Immunosuppressio:Varoita potilaita, jotka saavat immuunivastetta heikentäviä kortikosteroidiannoksia, välttämään altistumista vesirokolle tai tuhkarokkolle, ja jos he altistuvat, käännyttävä välittömästi lääkärin puoleen. Kerro potilaille olemassa olevan tuberkuloosin, sieni-, bakteeri-, virus- tai loisinfektion tai silmän herpes simplexin mahdollisesta pahenemisesta.

Hyperkortisismi ja lisämunuaisten vajaatoiminta:Kerro potilaille, että budesonidi ja formoterolifumaraattidihydraatti voivat aiheuttaa systeemisiä kortikosteroidivaikutuksia, kuten hyperkortismia ja lisämunuaisten vajaatoimintaa. Lisäksi kerro potilaille, että lisämunuaisten vajaatoiminnasta johtuvia kuolemia on esiintynyt systeemisistä kortikosteroideista siirron aikana ja sen jälkeen. Potilaiden tulee luopua hitaasti systeemisistä kortikosteroideista, jos he siirtyvät käyttämään budesonidia ja formoterolifumaraattidihydraattia.

Luun mineraalitiheyden vähentäminen:Kerro potilaille, joilla on suurentunut riski alentua BMD:stä, että kortikosteroidien käyttö voi aiheuttaa lisäriskin.

Alennettu kasvunopeus:Kerro potilaille, että suun kautta hengitetyt kortikosteroidit, jotka ovat budesonidin ja formoterolifumaraattidihydraatin komponentti, voivat hidastaa kasvunopeutta, kun niitä annetaan lapsipotilaille. Lääkäreiden tulee seurata tarkasti lasten ja nuorten kasvua, jotka käyttävät kortikosteroideja millä tahansa reitillä.

Silmävaikutukset:Inhaloitavien kortikosteroidien pitkäaikainen käyttö voi lisätä joidenkin silmäongelmien (kaihi tai glaukooma) riskiä; harkitse säännöllisiä näöntarkastuksia.

Beta-agonistihoitoon liittyvät riskit:Kerro potilaille beeta2-agonistien haittavaikutuksista, kuten sydämentykytys, rintakipu, nopea syke, vapina tai hermostuneisuus.

©AstraZeneca 2019

Valmistettu: AstraZeneca Pharmaceuticals LP, Wilmington, DE 19850

Tekijä: AstraZeneca Dunkerque Production, Dunkerque, Ranska

Ranskan tuote

Potilastiedot

BUDESONIDE (bue-DES-oh-nide) JA FORMOTEROL (for-MOH-teh-rol) FUMARaattidihydraattihengitysaerosoli
(budesonidi 80 mcg ja formoterolifumaraattidihydraatti 4,5 mcg)

BUDESONIDE (bue-DES-oh-nide) JA FORMOTEROL (for-MOH-teh-rol) FUMARaattidihydraattihengitysaerosoli
(budesonidi 160 mcg ja formoterolifumaraattidihydraatti 4,5 mcg)

Mikä on BUDESONIDI- JA FORMOTEROL-FUMARAATTIDIHYDRAATTIAEROSOLI?

BUDESONIDI- JA FORMOTEROLIFUMARaattiDIHYDRAATTIAEROSOLI yhdistää inhaloitavan kortikosteroidilääkkeen (ICS), budesonidin ja pitkävaikutteisen beetankaksi-adrenerginen agonisti (LABA) lääke, formoteroli.

Inhaloitavat kortikosteroidit auttavat vähentämään tulehdusta keuhkoissa. Keuhkotulehdus voi aiheuttaa hengitysvaikeuksia.
LABA-lääkkeitä käytetään ihmisillä, joilla on krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus (COPD) ja astma. LABA-lääkkeet auttavat keuhkojesi hengitysteiden ympärillä olevia lihaksia pysymään rentoina ja ehkäisemään oireita, kuten hengityksen vinkumista, yskää, puristavaa tunnetta rinnassa ja hengenahdistusta. Nämä oireet voivat ilmetä, kun hengitysteiden ympärillä olevat lihakset kiristyvät. Tämä vaikeuttaa hengittämistä. Vakavissa tapauksissa hengityksen vinkuminen voi pysäyttää hengityksesi ja johtaa kuolemaan, jos sitä ei hoideta välittömästi.

BUDESONIDI- JA FORMOTEROLIFUMARaattiDIHYDRATTIAEROSOLIA ei käytetä äkillisten hengitysongelmien lievittämiseeneikä se korvaa pelastusinhalaattoria.

BUDESONIDI- JA FORMOTEROLIFUMARaattidihydraattihengitysaerosolia käytetään astman ja keuhkoahtaumataudin hoitoon seuraavasti:

Astma:BUDESONIDI- JA FORMOTEROL-FUMARAATTIDIHYDRAATTIAEROSOLIA käytetään astman oireiden hallintaan ja oireiden, kuten hengityksen vinkumisen, ehkäisyyn aikuisilla ja 6-vuotiailla ja sitä vanhemmilla lapsilla.
BUDESONIDI- JA FORMOTEROLIFUMARAATTIDIHYDRAATTIAEROSOLI sisältää formoterolia. LABA-lääkkeet, kuten formoteroli, yksinään käytettyinä lisäävät astmaongelmien aiheuttamaa kuoleman- ja sairaalahoidon riskiä. BUDESONIDI- JA FORMOTEROLIFUMARAATTIDIHYDRAATTIAEROSOLI sisältää ICS:n ja LABA:n. Kun ICS:ää ja LABA:ta käytetään yhdessä, ei ole merkittävää lisääntynyttä riskiä sairaalahoidoissa ja astmaongelmiin liittyvissä kuolemassa. BUDESONIDI- JA FORMOTEROLIFUMARaattidihydraattihengitysaerosolit eivät ole tarkoitettu astmaa sairastaville aikuisille ja lapsille, jotka ovat hyvin hallinnassa astman hallintalääkkeellä, kuten pienellä tai keskisuurella annoksella ICS:ää. BUDESONIDI- JA FORMOTEROL-FUMARAATTIDIHYDRATTIINHAGATIOAEROSOLI on tarkoitettu astmaa sairastaville aikuisille ja lapsille, jotka tarvitsevat sekä ICS- että LABA-lääkettä.
Ei tiedetä, onko BUDESONIDE JA FORMOTEROL FUMARATE DIHYDRATE INHALATATION AEROSOL turvallista ja tehokasta alle 6-vuotiaille astmaa sairastaville lapsille.
COPD: COPD on pitkäaikainen (krooninen) keuhkosairaus, joka sisältää kroonisen keuhkoputkentulehduksen, emfyseeman tai molemmat. BUDESONIDI- JA FORMOTEROLIFUMARAATTIDIHYDRATTIINHAGATIOAEROSOLIA 160/4,5 mikrogrammaa käytetään pitkäkestoisesti, 2 inhalaationa 2 kertaa päivässä, parantamaan keuhkoahtaumatautioireita, parantamaan hengitystä ja vähentämään keuhkoahtaumatautien määrää (keuhkoahtaumatautien oireiden paheneminen). useita päiviä).

Älä käytä BUDESONIDE- JA FORMOTEROL-FUMARAATTIDIHYDRATTIINHALATUSAEROSOLIA:

äkillisten astman tai keuhkoahtaumatautien oireiden hoitoon.
jos olet allerginen jollekin BUDESONIDE- JA FORMOTEROLFUMARaattiDIhydraattihengitysaerosolin aineosalle. Katso tämän pakkausselosteen lopusta luettelo BUDESONIDE- JA FORMOTEROLFUMARaattiDIHYDRAATIINHAGATIOAEROSOLIN aineosista.

Ennen kuin käytät BUDESONIDE- JA FORMOTEROL-FUMARAATTIDIHYDRAATIAEROSOLIA, kerro terveydenhuollon tarjoajallesi kaikista sairauksistasi, mukaan lukien jos:

on sydänongelmia.
on korkea verenpaine.
saada kohtauksia.
sinulla on kilpirauhasen ongelmia.
on diabetes.
sinulla on maksaongelmia.
on osteoporoosi.
sinulla on immuunijärjestelmäongelma.
sinulla on silmäongelmia, kuten kohonnut silmänpaine, glaukooma tai kaihi.
ovat allergisia jollekin lääkkeelle.
sinulla on minkä tahansa virus-, bakteeri-, sieni- tai loisinfektio.
ovat alttiina vesirokolle tai tuhkarokolle.
olet raskaana tai suunnittelet raskautta. Ei tiedetä, voiko BUDESONIDE JA FORMOTEROL FUMARATE DIHYDRATE INHALATATION AEROSOL vahingoittaa sikiötäsi.
imettävät. Budesonidi, yksi BUDESONIDE JA FORMOTEROL FUMARATE DIHYDRATE INHALATATION AEROSOLIN vaikuttavista aineista, erittyy äidinmaitoon. Sinun ja terveydenhuollon tarjoajasi tulee päättää, otatko BUDESONIDE JA FORMOTEROL FUMARATE DIHYDRATE INHALAATIOAEROSOLIA imetyksen aikana.

Kerro terveydenhuollon tarjoajallesi kaikista käyttämistäsi lääkkeistä, mukaan lukien resepti- ja käsikauppalääkkeet, vitamiinit ja yrttilisät. BUDESONIDI- JA FORMOTEROL-FUMARAATTIDIHYDRATTIINHALATATIOAEROSOLI ja tietyt muut lääkkeet voivat olla yhteisvaikutuksia keskenään. Tämä voi aiheuttaa vakavia sivuvaikutuksia. Kerro erityisesti terveydenhuollon tarjoajallesi, jos käytät sieni- tai HIV-lääkkeitä.

Tiedä kaikki käyttämäsi lääkkeet. Pidä luetteloa ja näytä se terveydenhuollon tarjoajalle ja apteekkihenkilökunnalle aina, kun saat uuden lääkkeen.

Kuinka minun tulee käyttää BUDESONIDE JA FORMOTEROL FUMARATE DIHYDRATE INHALAATIOAEROSOLIA?

Katso vaiheittaiset ohjeet BUDESONIDI- JA FORMOTEROLFUMARATTIDIHYDRATTIINHALATUSAEROSOLIN käytöstä tämän potilastiedotteen lopussa.Älä käytä BUDESONIDE JA FORMOTEROL FUMARATE DIHYDRATE INHALATATION AEROSOLIA, ellei terveydenhuollon tarjoajasi ole opettanut sinulle ja ymmärrät kaikkea. Kysy terveydenhuollon tarjoajalta tai apteekista, jos sinulla on kysyttävää.

Käytä BUDESONIDE- JA FORMOTEROL-FUMARAATTIDIHYDRATTIINHALATUSAEROSOLIA täsmälleen ohjeiden mukaisesti.Älä käytä BUDESONIDE JA FORMOTEROL FUMARATE DIHYDRATE INHALATATION AEROSOLIA useammin kuin on määrätty.BUDESONIDI- JA FORMOTEROL-FUMARAATTIDIHYDRATTIAEROSOLIA on kahta vahvuutta. Terveydenhuollon tarjoaja on määrännyt sinulle parhaiten sopivan vahvuuden. Huomioi erot BUDESONIDE- JA FORMOTEROLFUMARATE DIHYDRATE INHALATATION AEROSOLIN ja muiden inhaloitavien lääkkeiden välillä, mukaan lukien erot määrätyssä käytössä ja fyysisessä ulkonäössä.
Lasten tulee käyttää BUDESONIDE- JA FORMOTEROL-FUMARAATTIDIHYDRATTIAEROSOLIA aikuisen avustuksella lapsen terveydenhuollon tarjoajan ohjeiden mukaisesti.
BUDESONIDI- JA FORMOTEROL-FUMARAATTIDIHYDRATTIAEROSOLI tulee ottaa joka päivä 2 puhalluksena aamulla ja 2 hengityksenä illalla noin 12 tunnin välein.
Jos unohdat ottaa BUDESONIDE JA FORMOTEROL FUMARATE DIHYDRATE INHALATATION AEROSOL -annoksen, ota seuraava annos samaan aikaan kuin tavallisesti.
Huuhtele suusi vedellä ja sylje vesi ulos jokaisen BUDESONIDE- JA FORMOTEROL-FUMARAATTIDIHYDRATIN SISÄÄNHENGITYAEROSOLIN annoksen (2 suihke) jälkeen. Älä niele vettä. Tämä auttaa vähentämään mahdollisuutta saada sieni-infektio (sammas) suussa ja kurkussa.
Jos otat liikaa BUDESONIDE- JA FORMOTEROLFUMARaattiDIHYDRAATIAEROSOLIA, soita välittömästi terveydenhuollon ammattilaiselle tai mene lähimmän sairaalan ensiapuun, jos sinulla on epätavallisia oireita, kuten paheneva hengenahdistus, rintakipu, sydämen sykkeen nousu tai tärinä. .
Älä suihkuta BUDESONIDE- JA FORMOTEROLFUMARaattiDIHYDRATIN HENGITYSAEROSOLIA silmiisi. Jos joudut vahingossa silmiisi BUDESONIDE- JA FORMOTEROL-FUMARAATTIDIHYDRAATIAEROSOLIA, huuhtele silmäsi vedellä ja jos punoitus tai ärsytys jatkuu, ota yhteys terveydenhuollon tarjoajaan.
Älä muuta tai lopeta lääkkeitä, joita käytetään hengitysvaikeuksiesi hallintaan tai hoitoon. Terveydenhuollon tarjoaja vaihtaa lääkkeitäsi tarpeen mukaan.
Kun käytät BUDESONIDE JA FORMOTEROL FUMARATE DIHYDRATE INHALAATIOAEROSOLIA 2 kertaa päivässä, älä mistään syystä käytä muita lääkkeitä, jotka sisältävät LABA:ta. Kysy terveydenhuollon tarjoajalta tai apteekista, ovatko muut lääkkeesi LABA-lääkkeitä.
BUDESONIDI- JA FORMOTEROLIFUMARAATTIDIHYDRAATTIAEROSOLI ei helpota äkillisiä oireita. Pidä aina mukanasi pelastusinhalaattorilääke äkillisten oireiden hoitoon. Jos sinulla ei ole pelastusinhalaattoria, soita terveydenhuollon tarjoajallesi, jotta hän määrää sellaisen sinulle.
Soita terveydenhuollon tarjoajallesi tai hakeudu lääkärin hoitoon välittömästi, jos:
hengitysvaikeudet pahenevat BUDESONIDI- JA FORMOTEROLIFUMARaattiDIhydraattihengitysaerosolilla.
sinun on käytettävä pelastusinhalaattoriasi tavallista useammin.
pelastusinhalaattorilääke ei tehoa yhtä hyvin oireiden lievittämiseen.
huippuvirtausmittarin tulokset laskevat. Terveydenhuollon tarjoaja kertoo sinulle sopivat numerot.
oireesi eivät parane, kun käytät BUDESONIDE JA FORMOTEROL FUMARATE DIHYDRATE INHALATATION AEROSOLIA säännöllisesti 1 viikon ajan.

Mitkä ovat BUDESONIDE JA FORMOTEROL FUMARATE DIHYDRATE INHALATATION AEROSOLIN mahdolliset sivuvaikutukset?

BUDESONIDI- JA FORMOTEROLIFUMARAATTIDIHYDRATTIAEROSOLI voi aiheuttaa vakavia sivuvaikutuksia, mukaan lukien:

Liian suuren LABA-lääkkeen käyttö voi aiheuttaa:
rintakipu
nopea ja epäsäännöllinen syke
vapina
kohonnut verenpaine
päänsärky
hermostuneisuus
Sieni-infektio suussa tai kurkussa (sammas). Huuhtele suusi vedellä nielemättä BUDESONIDE- JA FORMOTEROLFUMARaattiDIHYDRATTIINHAGATIOAEROSOLIA käytön jälkeen, mikä auttaa vähentämään sammasriskiäsi.
Keuhkokuume ja muut alempien hengitysteiden infektiot.Keuhkoahtaumatautia sairastavilla ihmisillä on suurempi mahdollisuus saada keuhkokuume ja muita keuhkoinfektioita. Inhaloitavat kortikosteroidit voivat lisätä keuhkokuumeen riskiä. Soita terveydenhuollon tarjoajallesi, jos huomaat jonkin seuraavista oireista:
liman (ysköksen) tuotannon lisääntyminen
kuume
lisääntynyt yskä
liman värin muutos
vilunväristykset
lisääntyneet hengitysongelmat
Immuunijärjestelmän vaikutukset ja suurempi mahdollisuus saada infektioita.Kerro terveydenhuollon tarjoajallesi kaikista infektion merkeistä, kuten:
kuume
kehon särkyjä
väsynyt olo
oksentelua
kipu
vilunväristykset
pahoinvointi
Lisämunuaisen vajaatoiminta.Lisämunuaisten vajaatoiminta on tila, jossa lisämunuaiset eivät tuota tarpeeksi steroidihormoneja. Tämä voi tapahtua, kun lopetat oraalisten kortikosteroidilääkkeiden käytön ja aloitat inhaloitavan kortikosteroidilääkityksen.
Lisääntynyt hengityksen vinkuminen heti BUDESONIDE JA FORMOTEROL FUMARATE DIHYDRATE INHALATATION AEROSOLIN oton jälkeen.Pidä aina mukanasi pelastusinhalaattori äkillisen hengityksen vinkumisen hoitoon.
Vakavat allergiset reaktiot, mukaan lukien ihottuma, nokkosihottuma, kasvojen, suun ja kielen turvotus ja hengitysvaikeudet.Soita terveydenhuollon tarjoajallesi tai hakeudu ensiapuun, jos saat vakavan allergisen reaktion oireita.
Alempi luun mineraalitiheys.Tämä voi tapahtua ihmisillä, joilla on suuri mahdollisuus alhaiseen luun mineraalitiheyteen (osteoporoosi). Terveydenhuollon tarjoajan tulee tarkistaa tämä BUDESONIDE JA FORMOTEROL FUMARATE DIHYDRATE INHALEATION AEROSOL -hoidon aikana.
Hidastunut kasvu lapsilla.Lapsen kasvua tulee tarkkailla säännöllisesti käytettäessä BUDESONIDI- JA FORMOTEROLFUMARaattiDIHYDRATTIINHAGATIOAEROSOLIA.
Silmäongelmat, mukaan lukien glaukooma ja kaihi.Sinun tulee käydä säännöllisesti silmätutkimuksissa käyttäessäsi BUDESONIDE JA FORMOTEROL FUMARATE DIHYDRATE INHALATATION AEROSOLIA.
Verisuonten turvotus. Tämä voi tapahtua astmaa sairastavilla ihmisillä. Kerro heti terveydenhuollon tarjoajallesi, jos sinulla on:
pistelyn tunne tai tunnottomuus käsissäsi tai jaloissasi
ihottuma
flunssan kaltaiset oireet
poskionteloiden kipu ja turvotus
Veren kaliumpitoisuuden lasku (hypokalemia).
Verensokeritason nousu (hyperglykemia).

BUDESONIDE JA FORMOTEROL FUMARATE DIHYDRATE INHALATATION AEROSOLIN yleisimmät sivuvaikutukset ovat:

Ihmiset, joilla on astma:
kurkun ärsytystä
ylähengitysteiden infektio
poskionteloiden limakalvojen tulehdus (sinusiitti)
selkäkipu
vatsan epämukavuus
sammas suussa ja kurkussa. Huuhtele suusi vedellä nielemättä sitä käytön jälkeen, jotta vältyt sammalta
päänsärky
kurkkukipu
flunssa
nenän tukkoisuus
oksentelua

Ihmiset, joilla on COPD:

kurkun ärsytystä.
sammas suussa ja kurkussa. Huuhtele suusi vedellä nielemättä sitä käytön jälkeen, jotta vältyt sammalta.
keuhkoputkien limakalvojen infektio ja tulehdus (keuhkoputkentulehdus).
poskionteloiden limakalvojen tulehdus (sinusiitti).
ylähengitysteiden infektio.

Kerro terveydenhuollon tarjoajallesi kaikista sivuvaikutuksista, jotka häiritsevät sinua tai jotka eivät katoa.

Nämä eivät ole kaikki BUDESONIDE JA FORMOTEROL FUMARATE DIHYDRATE INHALATATION AEROSOLIN mahdollisia sivuvaikutuksia.

Soita lääkärillesi saadaksesi lääketieteellisiä neuvoja sivuvaikutuksista. Voit ilmoittaa sivuvaikutuksista FDA:lle numerossa 1-800-FDA-1088.

Voit myös ilmoittaa sivuvaikutuksista AstraZenecalle numerossa 1-800-236-9933.

Kuinka säilytän BUDESONIDE JA FORMOTEROL FUMARATE DIHYDRATE INHALATATION AEROSOLIA?

Säilytä BUDESONIDE- JA FORMOTEROL-FUMARAATTIDIHYDRATTIINHALATUSAEROSOLIA huoneenlämmössä 20-25 °C:ssa (68–77 °F).
Säilytä BUDESONIDE- JA FORMOTEROL-FUMARAATTIDIHYDRATTIAEROSOLIA suukappale alaspäin.
BUDESONIDE- JA FORMOTEROL-FUMARAATTIDIHYDRATTIINHALATUSAEROSOL-säiliösi sisältö on paineen alaisena. Älä puhkaise tai heitä säiliötä tuleen tai polttouuniin. Älä käytä tai säilytä sitä lämmön tai avotulen lähellä. Säilytys yli 120 ºF:ssa voi aiheuttaa kapselin räjähtämisen.
Heitä pois BUDESONIDE- JA FORMOTEROLIFUMARaattiDIHYDRAATTIINHALATUSAEROSOLI, kun laskuri saavuttaa nollan (0) tai 3 kuukautta sen jälkeen, kun olet ottanut BUDESONIDE- JA FORMOTEROLIFUMARaattiDIHYDRAATIAEROSOLIN kalvopussista sen mukaan, kumpi tulee ensin.
Pidä BUDESONIDE JA FORMOTEROL FUMARATE DIHYDRATE INHALATATION AEROSOL ja kaikki lääkkeet poissa lasten ulottuvilta.

Yleistä tietoa BUDESONIDI- JA FORMOTEROL-FUMARAATTIDIHYDRATTIINHALATUSAEROSOLIN turvallisesta ja tehokkaasta käytöstä.

Lääkkeitä määrätään toisinaan muihin kuin potilasohjeessa mainittuihin tarkoituksiin. Älä käytä BUDESONIDE JA FORMOTEROL FUMARATE DIHYDRATE INHALAATIOAEROSOLIA sairauksiin, joihin sitä ei ole määrätty. Älä anna BUDESONIDE JA FORMOTEROL FUMARATE DIHYDRATE INHALEATION AEROSOLIA muille ihmisille, vaikka heillä olisi samat oireet kuin sinulla. Se voi vahingoittaa heitä.

Voit kysyä terveydenhuollon tarjoajaltasi tai apteekistasi tietoja terveydenhuollon ammattilaisille kirjoitetusta BUDESONIDI- JA FORMOTEROLFUMARaattiDIHYDRAATTIAEROSOLISTA.

Mitä ainesosia BUDESONIDI- JA FORMOTEROL-FUMARAATTIDIHYDRATTIINHALAATIOAEROSOLI sisältää?

Vaikuttavat aineet: mikronisoitu budesonidi ja mikronisoitu formoterolifumaraattidihydraatti
Ei-aktiiviset aineet: hydrofluroalkaani (HFA 227), povidoni K25 USP ja polyetyleeniglykoli 1000 NF

Valmistettu: AstraZeneca Pharmaceuticals LP, Wilmington, DE 19850

Tekijä: AstraZeneca Dunkerque Production, Dunkerque, Ranska Ranskan tuote

Lisätietoja saat soittamalla numeroon 1-800-236-9933.

Tarkistettu: heinäkuuta 2019

Käyttöohjeet

BUDESONIDE (bue-DES-oh-nide) JA FORMOTEROL (for-MOH-teh-rol) FUMARaattidihydraatti
HENGITYS AEROSOLI

(budesonidi 80 mcg ja formoterolifumaraattidihydraatti 4,5 mcg)

BUDESONIDE (bue-DES-oh-nide) JA FORMOTEROL (for-MOH-teh-rol) FUMARaattidihydraatti
HENGITYS AEROSOLI

(budesonidi 160 mcg ja formoterolifumaraattidihydraatti 4,5 mcg)

Pystyasennossa

Kuinka käyttää BUDESONIDE JA FORMOTEROL FUMARATE DIHYDRATE INHALATATIOAEROSOLIA

Noudata alla olevia ohjeita, kun käytät BUDESONIDE- JA FORMOTEROL FUMARATE DIHYDRATE INHALATATION AEROSOLIA. Hengität sisään (hengität) lääkkeen. Jos sinulla on kysyttävää, käänny lääkärin tai apteekkihenkilökunnan puoleen.

BUDESONIDE JA FORMOTEROL FUMARATE DIHYDRATE INHALATATION AEROSOL -inhalaattorin valmistelu käyttöä varten

yksi.
Ota BUDESONIDE- JA FORMOTEROL-FUMARAATTIDIHIDRATTIINHALATUSAEROSOLI pois kosteutta suojaavasta foliopussista ennen kuin käytät sitä ensimmäistä kertaa ja heitä folio pois. Kirjoita laatikkoon päivämäärä, jolloin avaat foliopussin.
kaksi.
Metallisäiliön yläosaan on kiinnitetty laskuri. Laskuri laskee alaspäin joka kerta, kun hengität BUDESONIDE- JA FORMOTEROL-FUMARAATTIDIHIDRATTIAEROSOLIA. Nuoli osoittaa säiliössä jäljellä olevien inhalaatioiden (suihkujen) määrään. Laskuri lopettaa laskemisen nollassa (0).
3.
Käytä BUDESONIDE- JA FORMOTEROLIFUMARaattiDIHYDRAATIINHALATUSAEROSOLI-säiliötä vain tuotteen mukana toimitetun punaisen BUDESONIDE- JA FORMOTEROLIFUMARaattiDIHYDRATTIINHALATUSAEROSOLI-inhalaattorin kanssa. BUDESONIDE JA FORMOTEROL FUMARATE DIHYDRATE INHALATATION AEROSOL -inhalaattorin osia ei saa käyttää muiden inhalaatiotuotteiden osien kanssa.
Neljä.
Ravista BUDESONIDE JA FORMOTEROL FUMARATE DIHYDRATE INHALATATION AEROSOL -inhalaattoria hyvin 5 sekunnin ajan juuri ennen jokaista käyttöä. Irrota suukappaleen suojus puristamalla kevyesti molemmilta puolilta ja vetämällä sitten ulos (katso kuva 2). Tarkista ennen käyttöä, ettei suukappaleessa ole vieraita esineitä.
yksi.
BUDESONIDE JA FORMOTEROL FUMARATE DIHYDRATE INHALATATION AEROSOL -inhalaattorin esitäyttö
Ennen kuin käytät BUDESONIDE JA FORMOTEROL FUMARATE DIHYDRATE INHALAATIOAEROSOLIA ensimmäistä kertaa, se on esivalmistettava. BUDESONIDE- JA FORMOTEROLFUMARaattiDIHYDRATTIINHAGATIOAEROSOLIN pohjustamiseksi pidä sitä pystyasennossa. Katso kuva 1. Ravista BUDESONIDE- JA FORMOTEROLFUMARaattiDIHYDRATTIINHALATUSAEROSOL-inhalaattoria hyvin 5 sekunnin ajan. Pidä BUDESONIDE JA FORMOTEROL FUMARATE DIHYDRATE INHALATATION AEROSOL -inhalaattoria itsestäsi poispäin ja paina tiukasti ja kokonaan tiskin yläosasta BUDESONIDE JA FORMOTEROL FUMARATE DIHYDRATE INHALATATION AEROSOL -inhalaattori vapauttaaksesi testisuihkeen. Ravista sitten uudelleen 5 sekuntia ja vapauta toinen testisuihku. BUDESONIDE JA FORMOTEROL FUMARATE DIHYDRATE INHALATATION AEROSOL -inhalaattorisi on nyt esitäytetty ja käyttövalmis. Kun BUDESONIDE JA FORMOTEROL FUMARATE DIHYDRATE INHALATATION AEROSOL -inhalaattori on valmisteltu ensimmäisen kerran, laskuri näyttää 120.

Jos et käytä BUDESONIDE JA FORMOTEROL FUMARATE DIHYDRATE INHALATATION AEROSOL -inhalaattoria yli 7 päivään tai jos pudotat sen, sinun on täytettävä uudelleen.

BUDESONIDE JA FORMOTEROL FUMARATE DIHYDRATE INHALATATION AEROSOL -inhalaattorin käyttötavat

TAI

BUDESONIDE JA FORMOTEROL FUMARATE DIHYDRATE INHALATATION AEROSOL -inhalaattorin käyttäminen

yksi.
Ravista BUDESONIDE JA FORMOTEROL FUMARATE DIHYDRATE INHALATATION AEROSOL -inhalaattoria hyvin 5 sekunnin ajan. Irrota suukappaleen suojus. Tarkista, ettei suukappaleessa ole vieraita esineitä.
kaksi.
Hengitä kokonaan ulos (hengitä ulos). Pidä BUDESONIDE JA FORMOTEROL FUMARATE DIHYDRATE INHALATATION AEROSOL -inhalaattoria suutasi vasten. Aseta valkoinen suukappale kokonaan suuhusi ja sulje huulesi sen ympärille. Varmista, että BUDESONIDE- JA FORMOTEROL-FUMARAATTIDIHYDRAATTIAEROSOLI-INHALAATTORI on pystyasennossa ja että suukappaleen aukko osoittaa kurkkusi takaosaan (katso kuva 5).
yksi.
Hengitä sisään (hengitä) syvään ja hitaasti suun kautta. Paina tiukasti ja kokonaan tiskin yläosasta BUDESONIDE- JA FORMOTEROLFUMARaattiDIHYDRATTIINHALATUSAEROSOLI-inhalaattoria vapauttaaksesi lääkkeen (katso kuvat 3 ja 4).
kaksi.
Jatka sisäänhengittämistä (hengitä) ja pidätä hengitystäsi noin 10 sekuntia tai niin kauan kuin tuntuu mukavalta. Ennen kuin hengität ulos (hengitä ulos), vapauta sormesi tiskin yläosasta. Pidä BUDESONIDE JA FORMOTEROL FUMARATE DIHYDRATE INHALATATION AEROSOL -inhalaattori pystyasennossa ja poista se suustasi.
3.
Ravista BUDESONIDE- JA FORMOTEROL-FUMARAATTIDIHYDRATTIINHALATUSAEROSOLI-inhalaattoria uudelleen 5 sekunnin ajan ja toista vaiheet 7–9.

Kun olet käyttänyt BUDESONIDE JA FORMOTEROL FUMARATE DIHYDRATE INHALATATION AEROSOL -inhalaattoria

yksi.
Sulje käytön jälkeen suukappaleen kansi painamalla, kunnes se napsahtaa paikalleen.
kaksi.
Kun olet lopettanut BUDESONIDE JA FORMOTEROL FUMARATE DIHYDRATE INHALAATIOAEROSOLIN (2 suihke) ottamisen, huuhtele suusi vedellä. Sylje vesi ulos. Älä niele sitä.

Laskurin lukeminen

BUDESONIDE- JA FORMOTEROL-FUMARAATTIDIHYDRATTIINHALAATIOAEROSOL-inhalaattorin yläosassa oleva nuoli osoittaa inhalaattorissasi jäljellä olevien inhalaatioiden (suihkujen) määrään.

LASKURI

Laskuri laskee alas aina, kun vapautat lääkehuipun (joko BUDESONIDE JA FORMOTEROL FUMARATE DIHYDRATE INHALATATION AEROSOL -inhalaattorin esivalmistelussa tai lääkkeen ottamisen yhteydessä).
Kun tiskin nuoli lähestyy arvoa 20, huomaat alkavan keltaisen alueen, joka ilmoittaa, että on aika soittaa terveydenhuollon ammattilaiselle täyttöä varten.

LASKURI

On tärkeää, että kiinnität huomiota BUDESONIDE- JA FORMOTEROL FUMARATE DIHYDRATE INHALATATION AEROSOL -inhalaattoriin jäljellä olevien inhalaatioiden (suihkujen) määrään lukemalla laskurin. Heitä pois BUDESONIDI- JA FORMOTEROLIFUMARaattiDIHYDRAATTIINHALAATIOAEROSOLI, kun laskuri näyttää nollaa (0) tai 3 kuukautta sen jälkeen, kun olet ottanut BUDESONIDE- JA FORMOTEROLFUMARaattiDIHYDRAATTIINHALATUSAEROSOLI-inhalaattorin foliopussista sen mukaan, kumpi tulee ensin. BUDESONIDE & FORMOTEROL FUMARATE DIHYDRATE INHALATATION AEROSOL -inhalaattorisi ei ehkä tunnu tyhjältä ja se saattaa jatkaa toimintaansa, mutta et saa oikeaa lääkemäärää, jos jatkat sen käyttöä. Käytä uutta BUDESONIDE JA FORMOTEROL FUMARATE DIHYDRATE INHALATATION AEROSOL -inhalaattoria ja noudata esikäsittelyohjeita (katso ohje 5 yllä).

Kuinka puhdistaa BUDESONIDE JA FORMOTEROL FUMARATE DIHYDRATE INHALATATION AEROSOL -inhalaattorisi

Puhdista BUDESONIDE JA FORMOTEROL FUMARATE DIHYDRATE INHALATATION AEROSOL -inhalaattorin valkoinen suukappale 7 päivän välein. Suukappaleen puhdistaminen:

Irrota harmaa suukappaleen kansi
Pyyhi valkoisen suukappaleen aukon sisä- ja ulkopuoli puhtaalla, kuivalla liinalla
Aseta suukappaleen suojus takaisin paikoilleen
Älä laita BUDESONIDE JA FORMOTEROL FUMARATE DIHYDRATE INHALATATION AEROSOL -inhalaattoria veteen
Älä yritä purkaa omaasiBUDESONIDI- JA FORMOTEROLIFUMARaattiDIHYDRATTIAEROSOLIinhalaattori

Valmistettu: AstraZeneca Pharmaceuticals LP, Wilmington, DE 19850

Tekijä: AstraZeneca Dunkerque Production, Dunkerque, Ranska

Ranskan tuote

Nämä potilastiedot ja käyttöohjeet ovat Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkeviraston hyväksymiä.

©AstraZeneca 2019

Tarkistettu: heinäkuuta 2019

PAKKAUS/ETTRAN NÄYTTÖPANEELI – 80/4.5

NDC 0310-7372-20

Säilytä pystyasennossa

Budesonidi ja Formoteroli

Fumaraattidihydraatti

Hengitysaerosoli 80/4.5

budesonidi 80 mcg/formoterolifumaraattidihydraatti 4,5 mcg

HENGITYS AEROSOLI

120 inhalaatiota

Vain suun kautta hengitettynä

Vain Rx

Valmistettu:

AstraZeneca LP, Wilmington, DE 19850

Tekijä: AstraZeneca Dunkerque Production

Dunkerque, Ranska

Ranskan tuote

© AstraZeneca 2019

PAKKAUS/ETTRAN NÄYTTÖPANEELI – 160/4.5

NDC 0310-7370-20

Säilytä pystyasennossa

Budesonidi ja Formoteroli

Fumaraattidihydraatti

Hengitysaerosoli 160/4.5

budesonidi 160 mcg/formoterolifumaraattidihydraatti 4,5 mcg

HENGITYS AEROSOLI

120 inhalaatiota

Vain suun kautta hengitettynä

Vain Rx

Valmistettu:

AstraZeneca LP, Wilmington, DE 19850

Tekijä: AstraZeneca Dunkerque Production

Dunkerque, Ranska

Ranskan tuote

© AstraZeneca 2019

BUDESONIDI- JA FORMOTEROLIFUMARaattiDIhydraatti
budesonidi- ja formoterolifumaraattidihydraattiaerosoli
Tuotetiedot
Tuotetyyppi IHMISLÄÄKKEIDEN ETIKE Tuotekoodi (lähde) NDC:0310-7370
Hallintoreitti HENGITYSTEET (HENGITYS) DEA aikataulu
Aktiivinen ainesosa/aktiivinen osa
Ainesosan nimi Voiman perusta Vahvuus
BUDESONIDE (BUDESONIDE) BUDESONIDE 160 ug
Formoterolifumaraatti (FORMOTEROL) Vedetön FORMOTEROLFUMARaatti 4,5 ug
Ei-aktiiviset ainesosat
Ainesosan nimi Vahvuus
POLYETYLEENIGLYKOLI 1000
POVIDONE K25
APAFLURANE
Pakkaus
# Tuotekoodi Paketin kuvaus
yksi NDC:0310-7370-20 1 PUSSI 1 PAKKAUKSISSA
yksi 1 KANISTERI 1 PUSSILLA
yksi 120 AEROSOLIA 1 KANISTERissa
Markkinointitiedot
Markkinoinnin luokka Hakemuksen numero tai monografiaviite Markkinoinnin aloituspäivä Markkinoinnin päättymispäivä
NDA:n hyväksymä yleinen NDA021929 3.1.2020
BUDESONIDI- JA FORMOTEROLIFUMARaattiDIhydraatti
budesonidi- ja formoterolifumaraattidihydraattiaerosoli
Tuotetiedot
Tuotetyyppi IHMISLÄÄKKEIDEN ETIKE Tuotekoodi (lähde) NDC:0310-7372
Hallintoreitti HENGITYSTEET (HENGITYS) DEA aikataulu
Aktiivinen ainesosa/aktiivinen osa
Ainesosan nimi Voiman perusta Vahvuus
BUDESONIDE (BUDESONIDE) BUDESONIDE 80 ug
Formoterolifumaraatti (FORMOTEROL) Vedetön FORMOTEROLFUMARaatti 4,5 ug
Ei-aktiiviset ainesosat
Ainesosan nimi Vahvuus
POVIDONE K25
POLYETYLEENIGLYKOLI 1000
APAFLURANE
Pakkaus
# Tuotekoodi Paketin kuvaus
yksi NDC:0310-7372-20 1 PUSSI 1 PAKKAUKSISSA
yksi 1 KANISTERI 1 PUSSILLA
yksi 120 AEROSOLIA 1 KANISTERissa
Markkinointitiedot
Markkinoinnin luokka Hakemuksen numero tai monografiaviite Markkinoinnin aloituspäivä Markkinoinnin päättymispäivä
NDA:n hyväksymä yleinen NDA021929 3.1.2020
Labeler -AstraZeneca Pharmaceuticals LP (054743190)
Rekisteröijä -AstraZeneca PLC (230790719)
AstraZeneca Pharmaceuticals LP